„Man kann sich unmöglich die Panik vorstellen, die im jüdischen Viertel ausgebrochen ist. Plötzlich sehen wir uns von allen Seiten her eingeschlossen. Wir sind von der Welt und ihrer Vielfalt abgesondert und abgeschnitten, wir sind aus der Gesellschaft des Menschengeschlechts ausgestoßen worden...
Wenn man sagte, dass sich für uns die Sonne zu Mittag verfinstert habe, so wäre das nicht nur eine Metapher. Ein geschlossenes Ghetto ist nichts anderes als ein Gefängnis. ... In Wahrheit ist das ja kein Ghetto, sondern ein Konzentrationslager. ... Wir haben begonnen uns voreinander zu schämen. Was hat uns Gott da angetan."Chaim Aharon Kaplan, Buch der Agonie
Am 21. September 1939 sandte Reinhard Heydrich, Chef der Sicherheitspolizei und später Leiter des Reichssicherheitshauptamtes in der SS, den „Schnellbrief“, in dem er die Richtlinien und die Haltung gegenüber den Juden in den Gebieten des besetzten Polens darlegte. In der Anweisung wurde festgelegt, dass die in kleineren Städten und Dörfern lebenden Juden in die größeren Städte gebracht werden sollen, in denen Juden in Ghettos konzentriert werden. In den Ghettos sollten sogenannte „Judenräte“ errichten werden, deren Aufgabe darin bestehen sollte, die Befehle der deutschen Behörden auszuführen. Desweiteren wurde die Arisierung jüdischer Fabriken festgelegt, unter Berücksichtigung der Bedürfnisse der Armee und des wirtschaftlichen Werts der Fabriken.
Etwa ein Jahr nach der Eroberung Polens wurden die meisten polnischen Juden in geschlossene Ghettos gesperrt, zumeist in den ärmsten und heruntergekommensten Vierteln. Im Frühling 1940 wurde in Lodz das erste große Ghetto errichtet, das hermetisch abgeschlossen war, und im Herbst 1940 wurde in Warschau das größte Ghetto errichtet, in dem zeitweise knapp eine halbe Million Juden eingesperrt waren.
Erste Massenmorde ereigneten sich auf den Gebieten der Sowjetunion, die die Deutschen nach der Invasion im Juni 1941 besetzt hatten. In der nächsten Phase errichteten die Deutschen Ghettos auch in diesen Gebieten, jedoch bestanden die Ghettos in den meisten Fällen nur für einen kurzen Zeitraum, bevor die Juden von dort in ihren Tod geführt wurden. Das größte Ghetto im Osten wurde in Minsk, Weißrussland, errichtet, wo etwa 100.000 Juden eingesperrt wurden. Im März 1944 besetzten die Deutschen Ungarn, und im Mai begannen sie mit der Deportation der ungarischen Juden nach Auschwitz. Im November 1944 gaben die Deutschen die Errichtung eines Ghettos in Budapest bekannt, in dem etwa 70.000 der Juden der Stadt eingesperrt wurden. Insgesamt errichteten die Deutschen mehr als 1000 Ghettos in Osteuropa und vereinzelte Ghettos in Zentral- und Südeuropa.
Die Deutschen erreichten durch die Errichtung der Ghettos mehrere Ziele: die Juden wurden unter strenger Überwachung auf engstem Raum konzentriert, man raubte ihr Eigentum und ihre Existenzgrundlage, isolierte sie von der Außenwelt und machte sie verwundbar, so dass sie kritischen Situationen unvorbereitet gegenüberstanden. In manchen Fällen wurden in den Gegenden, aus denen die Juden weggebracht worden waren, sogenannte „Volksdeutsche“ angesiedelt, die von verschiedenen Orten dorthin gebracht wurden. Schließlich hetzten die Deutschen die lokale Bevölkerung, die den Juden ohnehin ablehnend gegenüber stand, gegen diese auf.