Tras la llegada de los nazis al poder, comenzaron a excluir a los judíos de las esferas económicas y públicas de la ciudad. Durante los primeros meses del nuevo régimen, hubo varios incidentes de ataques físicos contra judíos perpetrados por jóvenes nazis. Paralelamente comenzaron a despedir a judíos del funcionariado público y médicos, abogados y negocios judíos fueron sometidos a un boicot económico. El día del boicot -1 de abril de 1933- los negocios judíos fueron señalados: colocaron carteles de advertencia en las oficinas de abogados y clínicas de médicos judíos y dos judíos fueron asesinados. Se inició a la confiscación de negocios y centros comerciales pertenecientes a judíos, despido de empleados judíos y traspaso de bienes y cargos a «arios» puros. En dos incidentes violentos, dos habitantes judíos de la ciudad fueron asesinados.
En marzo de 1933 alrededor del 30 % de los médicos de Wiesbaden y alrededores eran judíos y algunos de ellos formaban parte de la administración de la Asociación Médica. En 1934 la Asociación Médica nazi, que reemplazó a su homóloga alemana, borró los nombres de médicos judíos y comunistas de su guía turística local, lo que constituyó el primer paso a la expulsión de los judíos de la práctica de su profesión. El municipio comenzó a tomar medidas contra negocios y profesionales judíos. En 1935 las autoridades publicaron una guía que incluía las direcciones y datos de los negocios de los judíos en Wiesbaden. Tenía alrededor de 700 entradas, entre ella más de 200 sobre negocios textiles, 50 médicos, y detalles sobre tiendas de judíos y miembros de las profesiones liberales. La guía también incluía una lista de judíos hijos y/o nietos de matrimonios mixtos, y otra de todas las instituciones judías y sus miembros. Hacia mediados de 1938 la mitad de los médicos judíos de Wiesbaden habían emigrado a los Estados Unidos, la tierra de Israel (Mandato Británico de Palestina) u otros países; por lo menos dos de ellos se suicidaron. En 1939 los derechos de otros 20 médicos judíos de practicar su profesión fueron revocados.
En 1933 la mayor parte del presupuesto comunitario estaba destinado al pago del salario del rabino, de los maestros y al mantenimiento de la sinagoga. Sin embargo, a medida que fue empeorando la situación de la comunidad y aumentó la emigración se hizo necesario invertir más y más recursos en bienestar y ayuda social. Además de la oficina central de bienestar y sus organizaciones afiliadas se habilitó una oficina de asesoramiento económico y un fondo de emergencia para inmigrantes indigentes (en especial jóvenes). En 1935 se amplió el «Fondo de ayuda invernal» judío. En 1936 el rabino Lazarus estableció una escuela de cuatro grados en la que estudiaban cerca de 160 alumnos de Wiesbaden y sus alrededores. Hacia 1938 la mayoría habían partido. El Beit Midrash de Wiesbaden que se había convertido en el centro de la vida social y cultural judía continuó funcionando hasta fines de 1938. Junto a éste, la organización cultural brindaba a artistas judíos la oportunidad de actuar ante audiencias judías. Los movimientos juveniles Hejalutz, Habonim y Brit Jalutzim Datiim (Bajad) y las comunidades de alrededor continuaron sus actividades a pesar de las restricciones que impuso el régimen.
Durante aquel periodo hubo casos en que judíos recibieron ayuda de no judíos: a menudo se trataba de católicos que mantenían relaciones laborales con judíos, tales como empleadas domésticas, que habían sido obligadas a abandonar las familias para las que habían trabajado y decidieron ofrecer ayuda a sus antiguos empleadores.
Durante el Pogromo de Noviembre (Noche de los Cristales Rotos - Kristallnacht) en la madrugada del 10 de noviembre de 1938 miembros de las SS incendiaron la gran sinagoga de la calle Michelsberg. La brigada de bomberos apagó el fuego y dejó una guardia en el sitio. Algunas horas después los SS regresaron, expulsaron a los guardias del lugar e irrumpieron en la sinagoga. Destruyeron los muebles y el interior con hachas, amontonaron los restos y los prendieron fuego. Los bomberos protegieron los edificios contiguos para que el fuego no se propagase mientras la sinagoga se reducía a cenizas. La sinagoga ortodoxa de Friedrichstrasse fue parcialmente destruida y una sala de rezos usada por la congregación Ahavat Zion, que pertenecía a judíos provenientes de Europa oriental, fue también dañada.
Después de destruir las sinagogas, la turba dirigió su furia contra las casas y negocios de los judíos, destruyendo cientos de ellos. Judíos fueron golpeados cruelmente. Durante el pogromo murieron 23 judíos: la mitad fueron asesinados y el resto se suicidaron. Centenares, entre estos seis médicos, fueron arrestados y enviados al campo de concentración de Buchenwald. Entre los deportados estaba el rabino Lazaru, que fue arrestado algunos días antes mientras daba un sermón basado en el versículo «Porque mil años delante de tus ojos son como el día de ayer, que pasó» (Salmos, 90, 4). Fue acusado de hablar contra el «Reich de los 1.000 años». Después de ser liberado, a principios de 1939, emigró a la tierra de Israel (Mandato Británico de Palestina). Algunos de los encarcelados murieron en la prisión y otros poco después de ser liberados.
