הגטו היה כפוף למטה המקומי של הסיפ"ו (SiPo, Sicherheitspolizei, משטרת הבטחון הגרמנית) ומשמר הגטו מנה 15-12 שוטרים לטבים. המשטרה הגרמנית רצחה עשרות יהודים שניסו להבריח סחורה לגטו.
היודנרט המקומי (Altestenrat) הוקם בלייפאיה כחצי שנה לפני הקמת הגטו ובראשו עמד סולומון ישראליט, סוחר ופעיל ציבור. בגטו הוקמו לשכת עבודה, מרכז לחלוקת מזון, בתי מלאכה וסדנאות. קשישים ובעלי כושר עבודה מוגבל טיפלו בילדי הגטו המעטים. בגטו אף פעלו ספריה קטנה, חוג דרמה ו"מניין" למתפללים. באחד הבתים היה רדיו מחתרתי. עובדים יהודיים שיפצו דירות בגטו ושירות הסדר אכף תקנות נקיון. כתוצאה מכך פחת הרעב בקרב תושבי הגטו, אם כי לא נעלמו תופעות של תת תזונה. בית החולים "לינת הצדק" סייע לתושבי הגטו, העניק אישורי מחלה לעובדים וביצע הפסקות הריון, בעקבות האיסור על הריונות בגטו.
מרבית תושבי הגטו הועסקו בסדנאות עבודה גרמניות מחוץ לגטו: מתפרות, סנדלריות, נגריות ומוסכים. חלקם עבדו במחסני הצבא והמשטרה, בהם אוחסנו עצים, בגדים, שלל מלחמה ועוד. חלקם נשלחו למפעלים ולמקומות עבודה אזרחיים. באוקטובר 1942 הובאו לגטו 160 יהודים מגטו ריגה, שבמקור היו מלטביה, ליטא וגרמניה, כדי לעבוד בבית החרושת לסוכר בלייפאיה. הם שוכנו בנפרד בגטו ונאסר עליהם ליצור קשר עם יתר יהודי הגטו, אך לאחר זמן מה בוטל האיסור. הם קיבלו מזון מיהודי הגטו והבריחו לגטו סוכר מבית החרושת וכך סייעו לתזונת יהודי הגטו. חלקם נתפסו ונרצחו. בדצמבר הוחזרו רובם לריגה אך כחמישים מהם עבדו בנמל לייפאיה. שלושה מהם יצאו ברשות הגרמנים לגטו ריגה וניצלו זאת להעברת פתקים ומידע בין הגטאות. במרס 1943 הוחזרו כל חברי הקבוצה מריגה לגטו ריגה.
השמדתה של קהילת לייפאיה
בסוף 1943 הודיע הממונה על גטו לייפאיה, קצין המשטרה הגרמנית פרנץ קרשר (Krescher), להנהגה היהודית על חיסול הגטו והעברת יושביו למחנה ריכוז. היהודים הורשו לקחת חפצים. מנסיון העבר סברו היהודים שהכוונה לרצוח את כולם. חלקם התאבדו בבליעת רעל. אחרים מסרו חפצים למכרים לטבים בתקווה לקבלם לאחר המלחמה. צעירים מעטים תכננו להצית את הגטו ולהתנגד לפינוי. קרשר הציע לרשויות האחראיות על הפינוי לסדר ליהודים מקומות מגורים בעיר לייפאיה, כדי למנוע גירושם למחנות ריכוז, אך הצעתו נדחתה.
ביום שישי, 8 באוקטובר 1943, ערב יום הכיפורים תש"ד, בארבע בבוקר, נצטוו היהודים להתרכז בחצר הגטו ולמסור את הכסף ודברי הערך שברשותם. הם הובלו בקרונות רכבת למחנה הריכוז קייזרוולד (Kaiserwald) הסמוך לריגה. למחרת שולחו משם לגטו ריגה כל היהודים שלא נמצאו כשירים לעבודה – אמהות וילדיהן, חולים וקשישים, ובסך הכל כמחצית מיהודי גטו לייפאיה. כעבור פחות מחודש חוסל גטו ריגה ויהודים אלה גורשו לאושוויץ. כחמישים עובדי כפייה יהודים נותרו בלייפאיה. חלקם נמלטו, שלושה מתוכם הסתתרו אצל לטבים והיתר הועברו במאי 1944 למחנה קייזרוואלד. לייפאיה הוכרזה "ריקה מיהודים" (Judenrein).
הצבא האדום נכנס ללייפאיה ב-9 במאי 1945. עם כניסת הצבא האדום נמצאו בה כ-20 יהודים. חלקם נמלטו וניצלו, חלקם מצאו מקלט אצל לטבים, חלקם קנו תעודות זהות מזויפות של נוצרים ו-11 יהודים הסתתרו במרתף בשטח הגטו, בלילה האחרון לפני חיסול הגטו. הם שהו שם כשנה וחצי, עד השחרור, בסיוע חסידי אומות העולם רוברטס סדולס ואשתו יוהאנה.
לאחר המלחמה התקבצו בלייפאיה מאות יהודים ששבו ממחנות ריכוז ומברית המועצות. כיום חיים בלייפאיה מאות יהודים - ניצולי שואה, צאצאיהם ויוצאי ברית המועצות לשעבר.
