הקמת הגטו והתארגנות המחתרת
לאחר שנרצחו כ-4,000 מיהודי העיירה באוקטובר 1941 הועברו 685 העובדים ובני משפחותיהם שנותרו בחיים לבניין הגימנסיה, שם שהו כל הלילה. למחרת הועברו לרחוב בתי הכנסת בעיירה, רחוב שגודר בגדר תיל והפך לגטו. הם גרו בצפיפות בבתים ישנים ורעועים והועסקו בעבודות קשות מחוץ לגטו או בבתי מלאכה בגטו. היודנרט ניסה לארגן את הדיור והעבודה בגטו ולדאוג לחלוקת מזון מסודרת. בגטו פעל גם שירות סדר יהודי - מעין משטרה ללא נשק חם.
בדצמבר 1941 התכנסו בחשאי צעירים בגטו ובראשם חברי "השומר הצעיר" והתארגנו למחתרת לוחמת עם כמה מחברי היודנרט. הם החלו לפעול להחלשתו של ראש היודנרט, שלא נתנו בו אמון. הם הקימו בגטו בית ספר חשאי למרות איסור מפורש של הגרמנים וארגנו את העובדים בגטו באיגוד מקצועי. הם ייצרו נשק קר, כולל סכינים, גרזנים ואלות ממוסמרות, וכן חומרי בערה להצתת הבתים במקרה של מרד. שני מהנדסים ייצרו חומצה זרחנית למילוי בקבוקי תבערה. שתי צעירות שעבדו במחסן נשק של המפקדה הגרמנית הבריחו לגטו כדורים, רימוני יד ואף מקלע קל, מפורק לחלקים. דב אלפרוביץ' הבריח לגטו אקדחים. חברי המחתרת קראו ליהודי הגטו לחפור בונקרים ולהצטייד במזון.
המרד היהודי הראשון בגטאות
המרד המזוין הראשון מסוגו בגטאות התרחש בניסבייז׳, לצד ההתקוממות בגטו קלצק הסמוך. תגובת היהודים במחוז נובוגרודק שבמזרח פולין התאפיינה בהתנגדות לכובש הגרמני ובלחימה נגדו.
ב-17 ביולי 1942 נודע ליהודי גטו ניסבייז׳ על חיסול יהודי העיירה הורודז'יי (הורודישצ'ה, Horodziej), מרחק 14 ק"מ מניסבייז'. ב-20 ביולי הגיעו לגטו ניסבייז' גרמנים ובלרוסים ולקחו מבעלי מלאכה חפצים שנמסרו להם לתיקון. בעקבות סימנים אלה הכריזה המחתרת על כוננות.
ב-21 ביולי כיתרו גרמנים ושוטרים מקומיים את הגטו והיהודים נקראו להתאסף לסלקציה, אך ראש היודנרט השיב לגרמנים שהיהודים מסרבים למלא את הפקודה. יהודי הגטו התקוממו בהנהגת חברי המחתרת, בהם שלום חולבסקי וחיים אליהו פולצ'ק. בתגובה פתחו הגרמנים באש על הגטו.
יצאנו בריצה, אני ואשתי, לשטח הציבורי. היתה תחושה של חיסול. ראו שהרגע מתקרב. ההחלטה שהתקבלה יום קודם לכן בבית המדרש, "תמות נפשי עם פלישתים", צריכה להתבצע. להצית את הגטו, לחולל מהומה, מי שיעמוד לו מזלו יינצל. לא לאפשר דבר. שום סלקציה, שום שלל לגרמנים, ולא כל הטוב שהציבור באזור, הנוצרים, חיכו לו. וכך זה קרה. בכמה מקומות בגטו הופיעו להבות אדומות שהחלו לבלוע בית אחר בית. באזור שבו הייתי הדלקתי את הבתים. ראינו איך הגטו בוער. ודרך הגטו הבוער ניסו אנשים לפרוץ דרך גדר התיל.
קבוצת היהודים שהיתה בבית הכנסת הקר, קאלטער שול, פתחה באש על הגרמנים שעמדו מחוץ לגטו. החל קרב.
מעדותו של דוד פרפל, ארכיון יד ושם
התחמושת המעטה שהיתה בידי חברי המחתרת אזלה מהר, וחברי המחתרת המשיכו להילחם בנשק קר והציתו בתים בגטו. בקרב שהתפתח נהרגו רוב היהודים. כארבעים גרמנים וליטאים נפצעו ונהרגו.
תושבי הגטו העלו באש את הבתים, והשרפה התפשטה אל בתי העיירה שמחוץ לגטו. יהודים מעטים ניצלו במחבואים בגטו. כ-25 לוחמים יהודים הצליחו להימלט אל היערות והצטרפו ליחידת פרטיזנים של יהודי סובייטי מהעיירה קופיל (Kopyl), שהיתה חלק מאוגדה סובייטית. חלקם הגיעו ליישובים יהודיים סמוכים והודיעו על הרצח ההמוני ועל המרד. להודעה זו היה משקל בהחלטתם של יהודי מיר, למשל, לברוח מהגטו.
הצבא האדום הגיע לניסבייז' ביולי 1944. יהודים מעטים שרדו ביערות ובמקומות מחבוא אצל איכרים. רוב הניצולים היהודים ששבו לניסבייז' עזבו אותה לאחר זמן קצר בדרכם ליישובים אחרים בפולין. רובם עלו לאחר מכן לישראל.
