יהודים רכשו בתים וקרקעות בווירצבורג וכרמים בסביבותיה. רובם התפרנסו בעיקר מהלוואות בריבית והמרת כסף. הרובע היהודי היה קרוב לשוק העירוני ויהודים רבים היו מעורבים בחיי הכלכלה של העיר, בסחר בקרקעות ובייצור יין. ב-1170 נזכר לראשונה בית כנסת בקהילת וירצבורג. לומדי תורה מרחבי אשכנז וממדינות סמוכות נהרו אל ישיבותיה ובתי המדרש שלה. בין חכמי התורה שפעלו בווירצבורג באותה תקופה היו ר' אליעזר בן נתן (ראב"ן) ממגנצא, מראשוני בעלי התוספות באשכנז ופייטן, וכן נכדו, ר' אליעזר בן ר' יואל הלוי (ראבי"ה), מגדולי חכמי התורה באשכנז.
בפרעות 1298 נרצחו בווירצבורג 900 יהודים לאחר שהואשמו בחילול לחם הקודש. קהילת וירצבורג שבה לשגשג אך מעמדה כמרכז רוחני אבד. באמצע המאה ה-14, בתקופת "הדבר השחור" (המגפה השחורה), הואשמו יהודי וירצבורג בהרעלת בארות ונערכו בהם פרעות. על פי הכרוניקה (Annotata Historica) של מיכאל דה לאונה (Michael de Leone), בעת הפרעות הסתגרו יהודי וירצבורג על משפחותיהם בבתיהם והתאבדו בשריפה. לסיפור זה אין ביסוס ממקור אחר.
לאחר כשלושים שנה נוסדה הקהילה מחדש. בראשית המאה ה-15 הורשו יהודי וירצבורג לעסוק במסחר ובכספים. פריבילגיה זו משכה יהודים רבים ממקומות אחרים בגרמניה, ביניהם רופאה יהודיה (Juden Ärztin) בשם שרה, אך כשביקשו השלטונות המקומיים להיפטר מחובותיהם ליהודים, אסרו את יהודי וירצבורג, החרימו את שטרי החוב שהיו בידיהם וגזרו על גירוש כללי. כדי לבטל את צו הגירוש נדרשו יהודי וירצבורג לשלם קנס ועל כן עזבו רבים מהם את העיר. באמצע המאה ה-15 הוענק כתב חסות חדש לקהילה, בו הובטח מעמדה הכלכלי והמשפטי, וקהילת וירצבורג שבה להיות מרכז יהודי חשוב. בתקופה זו שימש בה ברבנות ר' משה בן יצחק הלוי, המהר"מ מינץ (Minz), מגדולי הדור ומחשובי הפוסקים באשכנז.
לקראת סוף המאה ה-15 שוב החלו גזירות נגד היהודים. באמצע המאה ה-16 ציווה הקיסר פרדיננד הראשון על גירוש יהודי המדינה. יהודי וירצבורג חיסלו את עסקיהם, מכרו את בתיהם ועזבו את העיר. נאסר עליהם לגור בעיר וכניסתם הותרה רק בשעות היום ורק לצרכי מסחר. היה עליהם לשאת על בגדיהם סימון בצורת עיגול צהוב ולשלם "מכס גוף".
רק בראשית המאה ה-19, לאחר סיפוחה של וירצבורג לבוואריה, חודשה הקהילה היהודית בעיר. ספק הצבא משה הירש קיבל היתר ישיבה בעיר. רב המדינה אברהם בינג (Bing) העביר את הרבנות מהיידינגספלד (Heidingsfeld) לווירצבורג. יעקב הירש, בן משפחתו של הברון הירש, התמנה לבנקאי החצר של הדוכס פרדיננד והוענק לו תואר ברון. בנו, יואל הירש, פתח בנק בווירצבורג ותרם לפיתוח המסחר והתעשייה בעיר. פרופסור מאוניברסיטת וירצבורג תמך בשוויון זכויות ליהודים והמלך מקסימיליאן יוסף וממשלת בוואריה קבעו מדיניות פרו-יהודית. ב-1819 הגיבו סטודנטים נוצרים במהומות אנטי-יהודיות שאופיינו בקריאות "הפ! הפ! יהודי, התפגר!" (Hep! Hep! Jude verreck!). אל הסטודנטים הצטרפו רבים מתושבי וירצבורג. הם הרסו חנויות יהודיות, השחיתו סחורות, רצחו מספר יהודים וגירשו רבים אחרים. רק בעזרת הצבא הצליחו השלטונות לרסן את המהומות. מווירצבורג התפשטו הפרעות למקומות אחרים בגרמניה.
וירצבורג היתה למרכז ללימוד תורה. ישיבתו של הרב בינג משכה תלמידים מכל גרמניה ואף מחוצה לה. ב-1836 נערכה בווירצבורג ועידת רבנים ומנהיגים מרחבי פרנקוניה התחתית לשם דיון בתיקונים בתפילות ובפולחן הדתי. ההצעות לרפורמה נדחו לאחר ויכוח חריף. ב-1839 פרקו השלטונות את רבנות המדינה בווירצבורג וחילקוה לשש רבנויות מחוז, אחת מהן בווירצבורג. עד אמצע המאה ה-19 נחנך בווירצבורג בית כנסת חדש, נוסדה חברה קדישא לנשים והוקמה ליד חברת הגמ"ח קופה לתמיכה בעוברי אורח יהודים עניים וחולים. הרב יצחק דב במברגר שנודע כרב מווירצבורג (Der Würzburger Raw) עמד בראש הישיבה, הקים בית ספר עממי יהודי ויחד עם רבנים נוספים הקים בית מדרש למורים יהודים (Israelitische Lehrebildungsanstalt). בבית המדרש הוכשרו 164 מורים שפעלו בכל גרמניה. לקראת סוף המאה ה-19 נחנכו בעיר בית עלמין יהודי, בית חולים יהודי ומוסד לחולים זקנים. לאחר מות הרב במברגר נתמנה כרב מווירצבורג בנו, הרב נתן במברגר. הוא עמד בראש בית המדרש למורים והרחיב את מוסדות הצדקה והסעד.
בשליש האחרון של המאה ה-19 גדל מספר היהודים בווירצבורג פי 2.5 והגיע ל-2,567 יהודים, שהיוו כשלושה אחוזים מאוכלוסיית העיר. ב-1908 נפתח בעיר מעון יום לילדים יהודים עניים וב-1917 נוסדו קרן למען נכי מלחמה יהודים וקרן לסעד וצדקה.
