“אין לשער את הבהלה והחרדה שקמה ברובע היהודי. פתאום ראינו את עצמנו גדורים מכל צד, מובדלים ומופרשים מתבל ומלואה, מגורשים מחברת מין האדם...
אם נאמר שחשכה עלינו השמש בצהריים – אין זו מליצה. גטו סגור אינו אלא בית כלא לפושעים. ... הרי באמת אין זה גטו אלא מחנה ריכוז. ... החילונו להתבייש איש בפני רעהו. מה זאת עשה לנו אלוהים. ”
חיים אהרון קפלן, מגילת יסורין (1966), ע' 391-394
ב-21 בספטמבר 1939 שלח ריינהרד היידריך, ראש הסיפ"ו (SIPO - Sicherheitspolizei– משטרת הביטחון) ולאחר מכן ראש המשרד הראשי לביטחון הרייך בס"ס, "איגרת בזק" שבה הגדיר את הנהלים והיחס כלפי היהודים בתחומי הכיבוש הפולני. בהנחיות נקבע שיש לדאוג שהיהודים שהתגוררו בעיירות ובכפרים יועברו אל הערים שבהם רוכזו היהודים בגטאות. אחת ההנחיות הייתה לכונן בגטאות מועצות יהודים – "יודנרטים" – שתפקידם יהיה להוציא אל הפועל את פקודות השלטונות הגרמניים, ונקבע יעד ה"אריזציה" של מפעלים יהודיים תוך התחשבות בצרכי הצבא ובערכם הכלכלי של המפעלים.
ואכן, כשנה ממועד כיבושה של פולין נכלאו רוב יהודיה בגטאות סגורים, לרוב בשכונות העניות והדלות ביותר. באביב 1940 הוקם בלודז' גטו ראשון גדול שהיה סגור הרמטית, ובסתיו 1940 הוקם בוורשה הגטו הגדול ביותר ובו היו מרוכזים במשך זמן מה קרוב לחצי מיליון יהודים.
מעשי רצח המוניים ראשונים אירעו בשטחים שהגרמנים כבשו בברית-המועצות לאחר הפלישה ביוני 1941. בשלב הבא הקימו הגרמנים גטאות גם בשטחים הללו, אולם ברוב המקרים התקיימו הגטאות רק פרק זמן קצר לפני שהובלו מהם היהודים אל מותם. הגטו הגדול ביותר בשטחי המזרח הוקם במינסק, בלרוס, ונכלאו בו כ-100,000 יהודים. במרס 1944 כבשו הגרמנים את הונגריה, ובמאי החלו בשילוחם של יהודי הונגריה לאושוויץ. בנובמבר 1944 הכריזו הגרמנים על הקמת גטו בבודפשט שבו נכלאו כ-70,000 מיהודי העיר. בסך הכל הקימו הגרמנים למעלה מאלף גטאות במזרח אירופה וגטאות בודדים במרכז אירופה ובדרומה.
הגרמנים השיגו מספר יעדים בהקמת הגטאות: היהודים רוכזו בצפיפות ותחת פיקוח הדוק, גזלו מהם את רכושם ואת אפשרויות הקיום שלהם, בודדו אותם מן העולם החיצוני והפכו אותם לפגיעים ובלתי מוכנים ברגעי המבחן. ולבסוף, הגרמנים הסיתו נגד היהודים את האוכלוסייה המקומית שממילא חשה כלפיהם טינה.