ביולי 1941, זמן קצר לאחר הפלישה לברית המועצות, הורה הרמן גרינג לריינהרד היידריך "לעשות את ההכנות... לפתרון כללי של בעיית היהודים בתחום ההשפעה הגרמנית באירופה".
לאחר הפלישה לברית המועצות פתחו הגרמנים ברצח המוני ושיטתי של יהודים, אבל הרצח בירי לא עמד בציפיותיהם של הנאצים. הוא לא היה מהיר דיו והייתה לו השפעה מזיקה מצטברת על תפקודם של החיילים. משום כך החליטו בכירי המשטר הנאצי במהלך נובמבר-דצמבר לעבור לרצח תעשייתי, מתוכנן ומאורגן.
בסוף 1939 החל מבצע האותנזיה, בו המיתו הגרמנים בגז עשרות אלפי בעלי מום ומפגרים. בלחץ הציבור הגרמני והכנסייה הפחיתו הגרמנים את הרציחות והפכו אותן לחשאיות, אך השיטות והידע שצברו באותנזיה היו לבסיס הרצח השיטתי והתעשייתי של היהודים – "הפתרון הסופי".
בקיץ 1941 קיבל רודולף הס, מפקד מחנה הריכוז אושוויץ, הוראות לבחון שיטות חדשות לרצח המוני בגז. הניסוי הראשון ברצח המוני בגז בוצע באושוויץ בספטמבר 1941. גז ציאנידי מסוג ציקלון B הוחדר לחדר אטום שבו רוכזו שבויי מלחמה סובייטים. אלה מתו בתוך דקות.
בסוף נובמבר 1941 שלח היידריך למנהלי משרדי הממשלה את ההזמנות לפגישה לשם דיון בפעולות הכרוכות בהוצאת הפתרון הסופי לפועל. הישיבה נועדה ל-9 בדצמבר 1941 אך נדחתה עקב תקיפת יפן על ארצות הברית ב-7 בדצמבר, ולבסוף נקבעה ל-20 בינואר 1942 בוואנזה, פרבר של ברלין, בראשות ריינהרד היידריך ובהשתתפות 15 נושאי משרות ונציגי רשויות מרכזיות ברייך.
היידריך פתח את הישיבה בנאום בו ציין שגרינג הסמיך אותו לתאם "פתרון סופי" ל"בעיית היהודים" וסקר את מדיניות ההגירה שהביאה ליציאת כחצי מיליון יהודים מגרמניה עד סתיו 1941. "אחרי מתן האישור המוקדם הדרוש מאת הפיהרר החל עתה פתרון אפשרי נוסף, והוא שילוחם של היהודים מזרחה במקום הגירתם". התוכנית כללה 11 מיליון יהודים באירופה, כולל יהודי אזורים שלא נכבשו עד מועד זה, בהם יהודי בריטניה ואירלנד. בפרוטוקול ועידת ואנזה נאמר כי "עקב המלחמה הוחלפה תכנית ההגירה בשילוח היהודים למזרח, בהתאם לרצונו של הפיהרר."
בישיבה תואמו תכניות ההשמדה בין המשרד הראשי לביטחון הרייך שתחת היידריך, ובין משרדי הממשלה והרשויות הנוגעות בדבר. שילוח היהודים למזרח הוצג כ"אמצעי זמני בלבד". היידריך הסביר:
הגברים יופרדו מן הנשים, והיהודים הכשירים לעבודה יובאו לשם בקבוצות עבודה גדולות לסלול דרכים. אין ספק שחלק גדול מהם ימות במהלך העבודה. בנותרים שישרדו לאחר כל זאת, צריך יהיה לטפל טיפול הולם, כי ברור שהם מייצגים סלקציה טבעית, ויש אפוא להתייחס אליהם כאל גרעין שממנו עלולה לצמוח תחייה יהודית מחודשת אם ישחררום.
הביטוי "טיפול הולם" היה הסוואה לרצח המוני.
לאחר מכן עסק היידריך בבעיות מיוחדות: הקמת גטו לזקנים כדי למנוע התערבות למען מקרים אינדיווידואליים; סיוע למדינות בעלות ברית במשלוח מומחים לענייני יהודים שיטפלו בהכנות לגירוש יהודים; והבעיה החמורה ביותר מבחינתו של היידריך - שאלת גורלם של יהודים הנשואים ל"ארים" וגורל צאצאיהם היהודים בחלקם. חלק גדול מהישיבה הוקדש לשאלה זו. הוצעו גירוש, עיקור, רצח, או כמה מפתרונות אלה יחדיו. שאלות אלה לא נענו בוועידת ואנזה ונדונו בשתי ועידות נוספות, במרס ובאוקטובר 1942.
בעקבות הוועידה הוקמה רשת של מחנות השמדה שנרצחו בהם 1.7 מיליון יהודים בין השנים 1943-1942.
ארכיון התצלומים של יד ושם, 4613/432