בין שתי מלחמות העולם ישבו בלז'ייסק כ-4,500 יהודים – כ-90 אחוזים מאוכלוסייתה. הם והתפרנסו ממלאכה ומתעשייה זעירה – בעיקר בענפי ההלבשה והמזון – וממסחר קמעוני וסיטוני, והיו בהם גם בעלי מקצועות חופשיים. בתום מלחמת העולם הראשונה הסתייעה קופת הגמ"ח בעיירה בארגון הג'וינט ובארגון יוצאי לז'ייסק בארצות-הברית. קואופרטיב של בעלי מלאכה ופועלים יהודים סייע לחבריו בקניית מזון וביגוד. בעיירה פעל גם בנק יהודי. עם מוסדות החינוך בלז'ייסק נמנו תלמוד תורה, בית ספר עממי של רשת "תרבות", בית ספר "יבנה" של "המזרחי" ובית ספר לבנות "בית יעקב" מיסודה של אגודת ישראל. כמו כן הייתה בעיירה ספרייה עממית יהודית, והתקיימו בה גם הרצאות, הצגות חובבים ועוד. בעיירה היו סניפים של כל המפלגות הציוניות שפעלו בפולין וסניף של אגודת ישראל, פעלו בה תנועות נוער והיה בה קיבוץ הכשרה.
עם פרוץ מלחמת העולם השנייה הצליחו מעטים מיהודי לז'ייסק להימלט לגליציה המזרחית, שסופחה לברית-המועצות. בראשית ספטמבר 1939 כבשו הגרמנים את העיירה והחלו לחטוף יהודים לעבודות כפייה. הם העלו באש את בית הכנסת ושטיבלים סמוכים. רכוש של יהודים הוחרם, תנועתם הוגבלה, והם חויבו לשאת סרט זרוע לבן ועליו מגן דוד. ביהודים אדוקים התעללו במיוחד.
כעבור כשבועיים גורשו היהודים מהעיירה לגליציה המזרחית, להוציא אלה מהם שהסתתרו בכפרים סמוכים. מקצת המגורשים הוגלו בקיץ 1940 לרחבי ברית-המועצות.
בינואר 1940 התקבצו בעיירה כ-40 משפחות יהודיות מהמשפחות שנמלטו בעת הגירוש, ועליהן נוספו יהודים מהכפרים הסמוכים שהועברו ללז'ייסק בהוראת הגרמנים. יהודים אלו רוכזו במעין רובע יהודי, והותר להם לצאת ממנו רק בשעות שלפני הצהריים כדי להצטייד במזון. בבתי היהודים שוכנו גרמנים ופולנים.
ברובע הוקם יודנרט, ובראשו הועמד פייבל וגנר. היודנרט נדרש לספק לגרמנים עובדי כפייה.
במהלך 1941 הפך הרובע לגטו סגור, והיציאה ממנו הותרה רק לצורכי עבודה ובאישור מיוחד. יהודים שנתפסו מחוץ לגטו נכלאו, ולפחות שישה מהם נרצחו. ב-23 ביוני 1942 נורו למוות בעיירה 15 יהודים.
גטו לז'ייסק חוסל בספטמבר 1942. יושביו הועברו לגטו בטרנוגרוד (Tarnogrod), וגורלם היה כגורל שאר תושביו – רובם גורשו למחנה ההשמדה בלז'ץ.
