ערב מלחמת העולם השנייה ישבו בלסק קרוב ל-4,000 יהודים – יותר ממחצית אוכלוסייתה. רובם עסקו במלאכה ובמסחר זעיר ומצבם הכלכלי היה קשה. בלסק היו סניפים של מפלגות ציוניות ושל מפלגת אגודת ישראל. פעלו בה מוסדות חינוך יהודי כגון חדר מתוקן, בתי ספר של רשת "תרבות" ושל "בית יעקב" לנערות וגם בתי ספר "שבסובקה", וכן פעלו בה מוסדות תרבות וספורט.
עם כיבוש העיר בידי הגרמנים בספטמבר 1939 חולל בית הכנסת, החל מסע של השפלות ושל שוד רכוש, והחלו חטיפות לעבודת כפייה. הוקם בעיירה יודנרט, ובראשו הועמד זלמן קוכמן, לשעבר יושב ראש ועד הקהילה. הוקם גם שירות סדר יהודי בראשותו של הרש קליין. הספקת המזון ב-1940-1939 הייתה סבירה יחסית. מאפיות יהודיות המשיכו לקבל קמח לאפייה עד מרס 1940, ובאטליז יהודי מקומי נמכר בשר סוס שסיפקו הגרמנים.
גטו לסק הוקם בהדרגה בין מרס לנובמבר 1940. באוקטובר 1940 היו בלסק 3,467 יהודים, 630 מהם פליטים, ובמהלך 1941 גדל מספרם בכמה מאות. בשנה הראשונה לקיומו היה גטו לסק גטו פתוח ולא הייתה עליו שמירה. התנועה ברחובות הגטו הייתה מותרת בין השעות שש בבוקר לחמש לפנות ערב, פולנים יכלו להיכנס לתחומו, והיה בכך להקל על תושביו. תנאי הספקת המזון כמעט לא השתנו. רק בסוף 1941 נאסר על היהודים לצאת מן הגטו באיסור שהפרתו כרוכה בעונש מוות.
עוד לפני הקמת הגטו הקים היודנרט מטבח ציבורי. בגטו פעל בית חולים בניהולם של ד"ר בל וד"ר זינגר. בגטו היה גן ילדים, אבל לא פעלו בו בתי ספר, והילדים למדו בשיעורים פרטיים. בבית הרב אייזנברג ובמקומות אחרים התכנסו מדי יום ביומו מניינים לתפילה, למרות האיסור שהטילו הגרמנים. כאשר ציוו הגרמנים להרוס את בית העלמין הישן, מנעו היהודים את חילולו והעבירו את העצמות לבית העלמין החדש.
ב-1940 ו-1941 נשלחו קבוצות יהודים לעבודה בלסק ובסביבתה; קצתם שירתו את המתיישבים הגרמנים החדשים בכפר טיאודורי (Teodory). כמה מהיהודים אף התנדבו לעבודת הכפייה, שהייתה מקור פרנסתם היחיד. בסתיו 1940 החל שילוח יהודים למחנות עבודה בסנדזייוביצה (Sedziejowice) ובסביבות פוזנן (Poznan). באמצע אוגוסט 1942 הואשמו שני אחים מהעיירה קליש (Kalisz) בגנֵבת פחם, ואנשי שירות הסדר היהודי אולצו להוציאם להורג בתלייה לעיניהם של תושבי הגטו.
גטו לסק חוסל ב-24 באוגוסט 1942. בתחילת האקציה נרצחו כל החולים שהיו בגטו. שאר התושבים הובלו מבתיהם אל הכנסייה שמחוץ לעיירה, ושלושה ימים חיכו שם בדוחק ובתנאים קשים ביותר. בסלקציה שנערכה לאחר מכן נבחרו 760 איש לעבודת כפייה בגטו לודז' (Łódź) והיתר, כ-3,500 בני אדם, גורשו למחנה ההשמדה חלמנו ונרצחו. עשרות רבות שנמצאו במקומות מסתור נורו למוות.
