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Les groupes de résistance parviennent cependant à obtenir des informations fiables sur les massacres, par l’intermédiaire de messagers et de contacts opérant à l'extérieur des ghettos. L'accumulation des informations les conduit à réaliser qu'une entreprise terrifiante de meurtre systématique, sans précédent dans l'histoire de l'humanité, est en cours de réalisation. La prise de conscience véritable n'aura lieu toutefois qu'après les premières déportations au départ des ghettos, la résistance armée commencera dès lors à s'organiser.
La guerre d'autodéfense est menée à trois niveaux : soulèvements armés dans les ghettos et les camps ; évasion et transport clandestin de Juifs depuis les villes et les ghettos vers les forêts où combattent des partisans ; dissimulation dans différents types d'abris, entreprises de sauvetages collectifs et sauvetage d'enfants.
Les Juifs sont actifs dans les mouvements de résistance belges et français et jouent un rôle considérable dans le soulèvement slovaque qui éclate durant l'été 1944. La plupart des Juifs qui se réfugient dans les montagnes yougoslaves rejoignent l'armée de partisans de Tito. Des dizaines de milliers de Juifs parviennent jusqu'aux forêts de Biélorussie et d'Ukraine ; ils participent à la mise en place de compagnies de partisans et se battent admirablement au sein d’unités spéciales juives ou de bataillons mixtes. En Biélorussie et en Ukraine, des camps sont créés au cœur de forêts denses pour accueillir les familles ; les fugitifs juifs non combattants qui y vivent sont nourris et protégés par les combattants juifs.
Des rébellions ont également lieu dans les camps d'extermination. En août 1943, un soulèvement éclate à Treblinka. Trois groupes de prisonniers affectés au travail de crémation des corps et de tri des effets personnels des nombreuses victimes tuent plusieurs commandants et gardes du camp, s'emparent de l'armement et mettent le feu aux chambres à gaz et aux baraques du camp. À Sobibor, des prisonniers se soulèvent et quelques-uns réussissent à s'évader. À Auschwitz-Birkenau, un groupe de prisonniers fait sauter un des fours crématoires.