בין שתי מלחמות העולם חיו בשצ'וצ'ין כ-2,500 יהודים – כמעט מחצית תושביה. הם התפרנסו ממסחר וממלאכה, בעיקר בענפי ההלבשה, וכן מתעשייה זעירה. יהודי העיירה הסתייעו באיגודים מקצועיים, בחברות סעד מסורתיות, בקופת גמ"ח ובבנק יהודי שפעל בסיוע הג'וינט ונעזרו גם ביהודי שצ'וצ'ין שהיגרו לארצות-הברית. בעיירה היו בית ספר עברי של רשת "תרבות", בית ספר לבנות "בית יעקב" מיסודה של אגודת ישראל, ישיבה ובית ספר ממשלתי ליהודים ("שבסובקה"). זמן מה פעל בעיירה גם בית ספר עממי ביידיש. בעיירה פעלו שתי ספריות יהודיות, ארגון תרבות ("קולטור ליגע") של הבונד, חוג דרמה ואגודת הספורט "מכבי". בעיירה פעלו מפלגות ותנועות נוער ציוניות והקימו בה קיבוצי הכשרה, ופעלו בה גם סניפים של אגודת ישראל ותנועת הנוער שלה ושל הבונד.
הגרמנים שלטו בשצ'וצ'ין בין 8 ל-23 בספטמבר 1939. הם שילחו לעבודת כפייה בגרמניה כ-350 גברים מהעיירה, רובם יהודים; כעבור חמישה חודשים שרדו וחזרו לעיירה רק כשלושים מהם. הגרמנים שרפו את בית הכנסת ואת שני בתי המדרש. בהתאם להסכם מולוטוב-ריבנטרופ סופחה שצ'וצ'ין לתחום הכיבוש הסובייטי, וב-27 בספטמבר 1939 נכנסו אליה יחידות של הצבא האדום. הסובייטים החלו לעצור תושבים אמידים רבים בעיירה, ובהם יהודים רבים. ב-21 ביוני 1941 גורשו כעשרים משפחות יהודיות לסיביר.
מעטים מיהודי העיירה נמלטו מזרחה עם פלישת הגרמנים לברית-המועצות ב-22 ביוני 1941. בעיירה נשארו כאלפיים יהודים. ב-25 ביוני בשעות הלילה נפתח מסע רציחות בשלושה מקומות בעיירה. הסובייטים נסוגו, ובמשך כשבועיים לא היה בעיירה שלטון של ממש. ב-28 ביוני 1941 רצחו פולנים בנשק קר כ-300 יהודים בעיירה, בני משפחות שלמות, בעיקר יהודים אמידים ומשכילים, והשליכו את ההרוגים לתעלות נגד טנקים ליד העיירה. בעקבות הגעתם לעיירה של חיילים גרמנים הופסק הרצח.
בהוראתם של אנשי גסטפו שהגיעו לשצ'וצ'ין ב-8 באוגוסט 1941 הקימה המשטרה הפולנית בשצ'וצ'ין גטו מגודר בתיל (על-פי מקור אחר הוקם הגטו ב-20 ביולי 1941). באותו היום נתמנה יודנרט של 15 חברים בראשותו של יונה לווינוביץ והוקם שירות סדר יהודי ובו ארבעה חברים. ביום זה גם נרצחו בבית הקברות היהודי החולים היהודים שהיו בבית החולים העירוני. בימים הבאים נרצחו בבית הקברות כ-600 יהודים, ובהם רב הקהילה אליהו צבי אפרון, כנראה בידי גרמנים וכמה מהפולנים.
לגטו הוכנסו נשים עם ילדים וכמה עשרות גברים צעירים, ובהם בעלי מלאכה וחברי היודנרט ושירות הסדר היהודי. בגטו חיו היהודים בצפיפות קשה של 25-15 נפשות בחדר. בגלל המחסור במזון ובחומרי הסקה מתו רבים מתושבי הגטו ממחלות.
גטו שצ'וצ'ין חוסל ב-2 בנובמבר 1942. תושביו הובלו למחנה המעבר בבוגושה (Bogusza), ומשם שולחו בדצמבר 1942 ובתחילת ינואר 1943 למחנות המוות טרבלינקה ואושוויץ.
