בראשית שנות השלושים של המאה העשרים חיו בגרודק יגיילונסקי כ-3,300 יהודים – כשליש מאוכלוסייתה. רובם התפרנסו ממסחר וממלאכה. בקהילה שלטו נציגי אגודת ישראל, אך בעיר פעלו גם חסידות בלז וכן מפלגות ותנועות נוער ציוניות מזרמים שונים. היהודים היו פעילים בארגוני עזרה הדדית למיניהם וקיימו גם פעילויות תרבות וספורט.
בראשית מלחמת העולם השנייה נכבשה גרודק יגיילונסקי בידי הצבא הגרמני, אך כעבור ימים מספר הועברה לשלטון הסובייטי על-פי הסכם ריבנטרופ-מולוטוב. בתוך שבועות אחדים הגיעו לעיר כ-1,500 פליטים יהודים ממערב פולין. הסובייטים הגלו את רובם לתוך ברית-המועצות.
ב-29 ביוני 1941 שבו הגרמנים וכבשו את גרודק יגיילונסקי. בשבועות שלאחר מכן – עד להעברת השלטון באזור מהממשל הצבאי לשלטון אזרחי – נרצחו אנשי אינטליגנציה יהודים ופעילים סובייטים בידי גרמנים ואוקראינים מקומיים. ביולי 1941 הצטוו היהודים לאסוף מטבע חוץ וחפצי ערך שהיו ברשותם ולמסור אותם לגרמנים. אלה שלא היו ברשותם דברי ערך נעצרו ושולחו למחנות עבודה.
ב-24 ביולי 1941 הוקם יודנרט, ובראשו הועמד אברהם פרידמן. עד מהרה אורגן גם שירות סדר יהודי. משימותיו הראשונות של היודנרט היו לספק לגרמנים עובדי כפייה ולהעביר להם רכוש וסכומי כסף על-פי דרישתם. באוגוסט 1941 הצטוו היהודים לשאת סרט שרוול ועליו מגן דוד, נאסר עליהם להימצא במרכז העיר, ורבים מהם נאלצו לחפש מקום מגורים בפרוורים. בתקופה זו הועברו לעיר יהודים שגורשו מכפרי הסביבה, ובספטמבר 1941 עלה מספר היהודים בעיר לכ-6,400.
באוקטובר 1941 החלו הגרמנים לרכז את יהודי העיר בגטו שהוקם בחלקה הצפוני, תהליך שנמשך עד אביב 1942. בחורף 1941 מתו רבים מתושבי הגטו במגפות שפשׂו בו. בסוף אוקטובר הצליח היודנרט לפתוח בגטו כמה בתי מלאכה ועובדיהם קיבלו כרטיסי מזון.
בפברואר 1942 הגיע לעיר קצין המשטרה הגרמני יוזף סטיירט (Josef Steyert). בפיקודו התבצע בגטו רצף של מעשי רצח. מפעם לפעם נלקחו קבוצות יהודים מהגטו – קצתם נרצחו בבית הקברות הסמוך וקצתם שולחו למחנות עבודה. הרציחות תכפו וגברו במהלך מרס 1942, על רקע תחילת הרצח ההמוני של היהודים באזור במסגרת מבצע ריינהרד. ב-1 במאי 1942 עצרו גרמנים ושוטרים אוקראינים כ-800 יהודים; קצתם נרצחו וקצתם שולחו למחנה העבודה ינובסקה (Janowska) שבלבוב*, ששררו בו תנאים קשים ביותר. באקציה נוספת, ב-9 במאי 1942, שולחו לינובסקה עוד כ-1,100 יהודים.
לקראת מאי-יוני 1942 הקשיח סטיירט את מדיניותו אף יותר. בהנחייתו הוטלו על היהודים הגבלות תנועה קשות ונאסר על האיכרים לקיים אתם קשרי מסחר – איסור שגרר מצוקת רעב קשה בגטו.
במצוד שעשו הגרמנים בגטו ב-8 ביולי 1942 נתפסו כ-400 יהודים והובלו אל מותם בבית העלמין היהודי. באקציה גדולה שנעשתה בגטו ב-13 באוגוסט 1942 גורשו לבלז'ץ כ-1,100 יהודים. בימים שלאחר מכן גורשו לבלז'ץ עוד כ-200 יהודים שניסו להסתתר בעיר.
היהודים שנותרו בעיר רוכזו ב-6 בספטמבר 1942 בשלוש סמטאות, ואלה גודרו לאחר מכן והוכרזו גטו. במקום חברי היודנרט הראשון, שנרצחו באקציית אוגוסט, מונה יודנרט חדש. הגטו החדש היה בעצם מחנה עבודה (יולג), ועד דצמבר 1942 ריכזו בו הגרמנים יותר מ-2,000 יהודים נוספים מהסביבה. במקביל הצליחו כמה מיהודי גרודק יגיילונסקי לברוח ממנו וארגנו קבוצה פרטיזנית.
ב-26 בדצמבר 1942 נעשתה בגטו עוד אקציה גדולה ונרצחו בה כמחצית תושביו – כ-1,300 יהודים.
הגטו חוסל באקציה של שלושה ימים שהחלה ב-27 בינואר 1943; שוטרי גסטפו גרמנים, בסיוע יחידה של שירות הסדר היהודי מלבוב, כיתרו את הגטו והציתו את בתיו. רוב היהודים שיצאו מהבתים הבוערים נורו למוות, אך רבים הצליחו להימלט. כעבור ימים אחדים שבו הגרמנים ורצחו עוד כ-800 יהודים. יהודים שהיו להם אישורי עבודה מטעם הצבא ניצלו והועברו למחנות קטנים שהוקמו סמוך למפעלים.
