בפרוץ מלחמת העולם השנייה חיו בדז'יסנה כ-3,000 יהודים – יותר ממחצית תושביה. מרביתם התפרנסו ממסחר זעיר וממלאכה והסתייעו במוסדות יהודיים למיניהם ובהם גם "בנק עממי" להלוואה וחיסכון. בדז'יסנה פעלו מפלגות ותנועות נוער יהודיות, ובהן תנועות ציוניות והבונד, וכן פעלו בה מוסדות דת, חינוך ותרבות יהודיים, לרבות בית ספר יידישאי, תלמוד תורה וספרייה ענפה. בעקבות כיבוש דז'יסנה בידי הצבא האדום במחצית השנייה של ספטמבר 1939 נסגרו עסקים פרטיים או הולאמו, ובעיירה הוקמו קואופרטיבים. בבתי הספר היהודיים למדו ביידיש על-פי תכנית הלימודים הסובייטית.
הגרמנים כבשו את דז'יסנה ב-5 ביולי 1941, ומעשי התעללות ורצח של יהודים החלו מיד. כשבועיים לאחר הכיבוש חויבו יהודי דז'יסנה לשאת טלאי צהוב והוטלו עליהם הגבלות תנועה וגזרות אחרות, לרבות עבודת כפייה. בפקודת הגרמנים הוקמו יודנרט בראשותם של נחום רוכלין ואפרים גורדון ושירות סדר יהודי בראשותו של ברל וייסמן.
ב-3 באוגוסט 1941 הועברו היהודים לגטו שהוקצה לו רחוב אחד (ולאחר מכן נוסף לו עוד רחוב אחד) מעבר לנחל דז'יסנה והובאו אליו גם יהודים מעיירות אחרות. הגטו לא היה מגודר אך היציאה בלא היתר נאסרה, ועל הגשר שחיבר בין שני חלקיו הוצבו שומרים. בגטו שררו צפיפות גדולה ומחסור במזון. מנת הלחם היומית עמדה על 100 גרם לחם לאדם, והקצבת הסוכר הסתכמה ב-200 גרם בחודש. בפברואר 1942 קוצצו המנות עוד יותר, ומכמה מתושבי הגטו נשללו כרטיסי המזון. הרעב והצפיפות גרמו להתפשטות טיפוס ומחלות אחרות. רופא לא היה בנמצא.
על היודנרט הוטל לספק לגרמנים יהודים לעבודת כפייה וכן בעלי מלאכה במקצועות שונים. בעלי המקצוע נהנו מתנאים מועדפים, ואילו חסרי המקצוע הועסקו בעבודות דחק מפרכות בתנאים קשים. מפעם לפעם גם נדרשו היהודים לשלם דמי כופר לגרמנים, ובינואר 1942 נדרשו למסור לגרמנים את כל הפרוות, המעילים ושאר בגדי החורף.
באביב החלו צעירים יהודים להתארגן לבריחה מהגטו ליער, ורבים מיושבי הגטו הכינו או חיפשו לעצמם מקומות מסתור.
באפריל 1942 ירו הגרמנים בכ-30 יהודים מחוץ לעיירה.
ב-14 או ב-15 ביוני 1942 כיתרו את הגטו כוחות גדולים של גרמנים, בפיקודו של היינץ טנגרמן (Heinz Tangermann) ובסיוע ז'נדרמים ושוטרים מקומיים, ופתחו באש. תושבי הגטו, שמספרם היה אז כ-2,200, הגיבו ביידוי לבֵנים וחפצים מכל הבא ליד וניסו להימלט מן הגטו, בין היתר בסיוע אנשי היודנרט, שהציתו את בתי הגטו כדי להקל עליהם את הבריחה. רוב היהודים נתפסו ונרצחו ביער ונקברו בבורות גדולים. מהמעטים שהצליחו להימלט הגיעו אחדים לגטו גלמבוקיה, ואחרים נמלטו ליערות והצטרפו לשורות הפרטיזנים.
