בין שתי מלחמות העולם חיו בדרוהיצ'ין כ-1,500 יהודים – כשלושה רבעים מאוכלוסייתה. רובם התפרנסו ממלאכה וממסחר, בעיקר בתוצרת חקלאית. ב-1925 הייתה דרוהיצ'ין לעיירת נפה, ענף הבנייה קיבל תנופה, והשתפר מצבם של בעלי המלאכה. בפעילותם הכלכלית הסתייעו יהודי העיר בקופת גמ"ח ובבנק יהודי. בעיר פעלו תלמוד תורה, בית ספר עברי של רשת "תרבות" וסניף של ה"קולטור ליגע". בספרייה העירונית היו בין השאר ספרים בעברית וביידיש, וליד הספרייה פעל חוג דרמה.
ב-25 בספטמבר 1939 כבשו הסובייטים את דרוהיצ'ין. המסחר והמלאכה הפרטיים חוסלו בהדרגה. במקום בית הספר העברי נפתח בית ספר ביידיש, במתכונת הסובייטית. עשר משפחות יהודיות וארבעה יחידים נאסרו והוגלו לפנים ברית-המועצות.
עם פלישת הגרמנים ב-22 ביוני 1941 התפנו מדרוהיצ'ין עם השלטון הסובייטי רק חמישה יהודים.
הגרמנים כבשו את דרוהיצ'ין ב-25 ביוני 1941, והחלו בשוד רכושם של היהודים ובגיוסם לעבודת הכפייה.
בשבוע השני לכיבוש נצטוו היהודים לשאת סרט זרוע ועליו מגן דוד. יהודי הכפרים שבסביבה נצטוו לעבור לדרוהיצ'ין, וכדי לטפל בפליטים הוקם ועד עזרה מקומי.
בראשית יולי 1941 נרצחו 11 יהודים מקומיים וכמה פליטים מווייטלה (Wietly). בראשית אוגוסט 1941 מונה יודנרט של 11 איש והוקם שירות סדר יהודי. הגרמנים הטילו על היהודים תשלום כופר גבוה בכסף ובזהב.
באפריל 1942 הוקמו בדרוהיצ'ין שני גטאות: גטו מגודר לבעלי מקצועות נדרשים בעלי תעודות מיוחדות, וגטו פתוח ליתר היהודים; מהגטו הפתוח נשלחו צעירים לעבודת כפייה בפטרוביץ' (Piotrowicze), ביוזפין (Josefin) וברדסטוב (Radestow).
ב-26 ביולי 1942 כיתרו שוטרים גרמנים ובלרוסים את הגטו הפתוח. תושביו – וכן מאה מתושבי הגטו הסגור – הוסעו לברונה גורה (Bronna Gora) ונרצחו שם. השוטרים היהודים סייעו לגרמנים ולמשטרה המקומית בחיפוש אחר מתחבאים, ומי שהתגלו נורו במקום. לאחר מכן הועברו יהודים שנתגלו לגטו הסגור. כעבור זמן מה תלו אנשי שירות הסדר היהודי, בפקודת הגרמנים, שלושה צעירים יהודים. שמונה מהצעירים שנשלחו עם הקמת הגטו למחנה העבודה בפטרוביץ' ונמלטו ממנו, נתפסו ונרצחו. שניים מהם היו חמושים בסכינים וניסו להתנגד קודם שנרצחו.
בתחילת אוקטובר 1942 רצחו הגרמנים 16 יהודים, ובהם סגן ראש היודנרט, שהיה איש הקשר עם הס"ד.
ב-15 באוקטובר 1942 כיתרו גרמנים ושוטרים אוקראינים ולטווים את הגטו הסגור. רוב היהודים, כ-1,500 נפשות, נרצחו ליד בורות שנחפרו בעיר. הרופאים, שהושארו בחיים, שלחו יד בנפשם. רוב המסתתרים התגלו ונרצחו. אחדים מהבורחים הצליחו להגיע ליחידות פרטיזנים סובייטיות.
