בין שתי מלחמות העולם חיו בוויסוקיה מזובייצקיה כ-1,900 יהודים – כ-60 אחוזים מאוכלוסייתה. הם התפרנסו בעיקר ממסחר זעיר וממלאכה. בפעילותם נעזרו בבנק קואופרטיבי ובבנק סוחרים. בקהילה פעלו מוסדות הצדקה המסורתיים. עם מוסדות החינוך היהודי בעיירה נמנו בית ספר יסודי, תלמוד תורה וישיבה. כמעט לכל המפלגות ותנועות הנוער הציוניות הייתה נציגות בעיר.
יחידות הצבא הגרמני נכנסו לוויסוקיה מזובייצקיה ב-10 בספטמבר 1939. הגרמנים פתחו במעשי התעללות ביהודים והציתו את בתי העיירה. ב-12 בספטמבר 1939 רוכזו בכנסייה הקתולית כל הגברים, יהודים ופולנים גם יחד, כ-1,000 איש בסך הכל. כעבור יומיים הובלו רובם למחנה לעבודת כפייה בזמברוב (Zambrow), וכ-800 מהם נשלחו למחנה שטלבך (Stahlbach) בפרוסיה המזרחית.
ב-19 בספטמבר 1939 נצטוו היהודים לעזוב את העיירה מזרחה אל האזור שבשליטת הסובייטים.
ב-26 בספטמבר 1939, על-פי הסכם ריבנטרופ-מולוטוב, עברה ויסוקיה מזובייצקיה לשליטת הסובייטים. העצורים היהודים במחנות העבודה שוחררו וחזרו לעיירה. בראשית 1941 התגוררו בה כ-1,100 יהודים. רבים מבני הנוער גויסו לצבא האדום.
ב-23 ביוני 1941 שבה ויסוקיה מזובייצקיה ונכבשה בידי הגרמנים. רציחות, ביזה, עבודת כפייה והתעללויות הפכו לעניין שבשגרה. כבר בימים הראשונים לכיבוש הגרמני הוצאו להורג שני יהודים בתואנה שהם קומוניסטים. בתים בעיר הועלו באש, וגברים יהודים גורשו לכפרים ולעיירות הסביבה. ביולי 1941 הוקם יודנרט של 13 חברים בראשותו של שמואל זקימוביץ. סמוך לאותו זמן הורו ליהודים לשאת טלאי צהוב.
ב-10 באוגוסט 1941 הוקם גטו בשלושה רחובות. הנוצרים שבתיהם היו בתחום הגטו פונו וקיבלו תמורתם בתי יהודים. הגטו גודר בחוטי תיל, שומרים פולנים הוצבו בכניסה, ושומרים יהודים שמרו על הסדר בפנים. לגטו נדחסו גם מאות עקורים יהודים מהסביבה. בסתיו 1941 חיו בגטו כ-2,000 בני אדם.
מדי יום ביומו סיפק היודנרט לגרמנים 250 איש לעבודה בסלילת כבישים וכריתת עצים. בעלי מלאכה יצאו לעבוד בכפרים תמורת מזון. בגטו פעל שוק שחור.
בסתיו 1941 החמיר המצב בגטו וגברו בו העוני, הרעב והמחלות. ראש היודנרט היה באותה העת אלטר זייק; הוא ובתו, ד"ר גולדה זייק, דאגו ככל האפשר לחולים ולרעבים. מאות ארוחות חמות חולקו לעניים.
חיסול הגטו החל בראשית נובמבר 1942. ימים ספורים לפני כן נפוצו שמועות על החיסול המתקרב, ויהודים רבים נמלטו ממנו. ב-2 בנובמבר 1942 כיתרו גרמנים ושוטרים פולנים את הגטו. יהודים רבים יצאו לרחוב, ויושב ראש היודנרט הרגיע אותם בהסבר שהמשלוח יוצא לזאמברוב. אנשי המשטרה הפולנית והגרמנית אספו את החולים ורצחו אותם בשדות שבסביבת העיירה. 300 עגלות גויסו מאיכרי הסביבה, והיהודים גורשו מהגטו והובלו למחנה בזמברוב בלי שאפשרו להם לקחת ציוד כלשהו. המחנה בזמברוב חוסל בינואר 1943 ואסיריו שולחו לאושוויץ.
