בתחילת שנות השלושים של המאה העשרים חיו בזלוצ'וב כ-5,700 יהודים – כמחצית אוכלוסייתה. הם התפרנסו ממסחר, ממלאכה, מתעשייה זעירה וממקצועות חופשיים. בעיר פעלו מפלגות יהודיות שונות, ובהן מפלגות ציוניות ואגודת ישראל. מפלגת הציונים הכלליים שלטה בוועד הקהילה ובנציגותה בעירייה. הקהילה החזיקה בית חולים, מוסדות סעד יהודיים למיניהם, מועדוני תרבות וספורט וכמה מוסדות חינוך.
במחצית השנייה של ספטמבר 1939 נכבשה העיר בידי הצבא האדום ועברה לשלטון סובייטי. הפעילות התעשייתית והמסחרית של היהודים הופסקה בהדרגה, ובעלי מלאכה אורגנו בקואופרטיבים. הפעילות הציבורית היהודית שותקה, ורק בתי הכנסת נותרו פתוחים. לעיר זרמו פליטים יהודים ממערב פולין. קצתם הוגלו ביוני 1940 לפנים ברית-המועצות. באביב 1941 גויסו צעירים יהודים מהעיר לצבא האדום. בסוף יוני 1941 נהרגו עשרות מיהודי העיר בהפצצה של הגרמנים.
ב-2 ביולי 1941 כבש הצבא הגרמני את זלוצ'וב. ב-4 ביולי החלו האוקראינים, בסיוע פעיל של הגרמנים, לפרוע ביהודים, ובשלושת הימים הבאים נרצחו (על-פי נתונים של הגרמנים) בין 300 ל-500 יהודים ברחובות העיר או במבצר הסמוך. ב-8-7 ביולי רצחו הגרמנים כמה יהודים שהיו פעילים במשטר הסובייטי וב-10 ביולי נרצחו כ-300 אנשי אינטליגנציה יהודים.
באמצע יולי הוקם בזלוצ'וב יודנרט ובראשו הועמד הפעיל הציוני זיגמונד מייבלום (Meiblum) ששימש בעבר סגן ראש העיר. היודנרט מנה 12 איש, כולם אקדמאים. הוקם גם שירות סדר יהודי בפיקודו של ד' לנדסברג. על היהודים הוטלו הגבלות תנועה קשות, נאסר עליהם לקנות סוגי מזון מסוימים, הוחרמו מהם רכוש וחפצי ערך, ורבים מהם גויסו לעבודת כפייה.
בתוך שבועות אחדים הגיעו רבים מהיהודים לפת לחם, והיודנרט הקים מטבח ציבורי והושיט עזרה לנזקקים. בנובמבר 1941 החלו לשלוח מאות צעירים יהודים מזלוצ'וב למחנות עבודה שונים באזור. היודנרט היה מעורב במידה מסוימת בבחירת האנשים למחנות וניסה לחלק את הנטל ולעזור לאסירי המחנות. יהודים שעבדו במפעלי מזון ובמאפיות עוד נחשבו בשלב זה חיוניים, ולפיכך מוגנים במידה מסוימת מהשילוחים למחנות, ולכן ניסו רבים להימנות עם עובדיהם. איש המינהל הגרמני יוזף מאייר (Josef Mayer), האחראי על החקלאות והספקת המזון באזור, סייע רבות ליהודי זלוצ'וב, ויד ושם הכיר בו אחרי המלחמה חסיד אומות העולם.
באפריל 1942 נמנו בזלוצ'וב קרוב ל-6,000 יהודים. באמצע אוגוסט 1942 נקראו אנשי היודנרט בראשותו של מייבלום למשרדי המשטרה הגרמנית בטרנופול, וקצין המשטרה הרמן מולר (Hermann Mueller) הורה להם להכין רשימה של 2,500 יהודים "בלתי כשירים לעבודה". ב-28 באוגוסט החלה אקציה בעיר. שוטרים גרמנים ואוקראינים, בסיוע של שוטרים יהודים, עצרו יהודים בעיר וחיפשו מסתתרים. יהודים שניסו להימלט נורו. עד 30 באוגוסט רוכזו בתחנת הרכבת המקומית כאלפיים יהודים, ובהם גם החולים מבית החולים וכמה מאנשי הצוות הרפואי; וכולם גורשו באותו היום למחנה ההשמדה בלז'ץ.
ב-3-2 בנובמבר 1942 הייתה בעיר אקציה נוספת, וכ-2,500 יהודים, בעיקר נשים, ילדים וקשישים, גורשו לבלז'ץ.
ב-1 בדצמבר 1942 הוקם בזלוצ'וב גטו, ורוכזו בו כ-4,000 יהודים (על-פי מקור אחר 9,000-7,500) – שרידי היהודים מהעיר ומיישובים רבים בסביבה. הצפיפות בגטו הייתה גדולה, ועד מהרה פשׂתה בו מגפת טיפוס והפילה חללים רבים.
היהודים חיפשו דרכי הצלה. מעטים הצליחו להימלט לרומניה באמצעות תעודות אריות מזויפות ורבים אחרים עסקו בהכנת מחבואים בעיר וביערות.
הגטו חוסל באקציה שעשו בו ב-2 באפריל 1943 כוחות משטרה גרמניים בפיקודו של אריך אנגלס (Erich Engels). הגטו כותר מבחוץ, ושוטרים גרמנים ואוקראינים נכנסו לתחומו וריכזו את כל יושביו – כ-3,500 יהודים (על פי מקור אחר כ-6,000) – בכיכר השוק. הגרמנים הכינו מסמך שלפיו היה הכרח לחסל את הגטו בגלל מגפת הטיפוס ודרשו מראש היודנרט מייבלום ומחברי היודנרט שוּץ ויקיר לחתום עליו. השלושה סירבו לחתום, ונרצחו מיד. היהודים הועלו על משאיות והוסעו לבורות ליד הכפר יליחוביצה (Jelichowice), מרחק כארבעה קילומטרים מזלוצ'וב, ונרצחו שם ביריות. בימים הבאים נמשך המצוד אחר מסתתרים ביער ובצד הארי, ועוד קבוצות של יהודים שנלכדו הוצאו להורג ליד יליחוביצה ואחר כך בבית העלמין היהודי.
בגטו נותרה קבוצה של בעלי מלאכה, ומתוכה התגבשו שני גרעיני מחתרת שתכננו לרכוש נשק ולצאת ליער ולהצטרף לפרטיזנים, אך הגרמנים תפסו את רוב חבריהם והוציאו אותם להורג.
