בין שתי מלחמות העולם התגוררו במושצ'יסקה כ-2,300 יהודים – כמחצית תושביה. רבים מהם עסקו במסחר ובמלאכה. בעיירה פעלו מפלגות יהודיות שונות.
עם כניסת הצבא הגרמני לעיירה באמצע ספטמבר 1939 נרצחו כמה יהודים בידי אוקראינים. בסוף ספטמבר 1939 הועברה העיירה לשלטון הצבא האדום. זמן קצר אחר כך נאסרו המסחר והמלאכה הפרטיים, הוטל איסור על פעילות פוליטית, וכמה עסקנים יהודים ואנשים אמידים נעצרו וגורשו לתוך ברית-המועצות.
ב-27 ביוני 1941 שבו הגרמנים וכבשו את העיירה. בימים הראשונים נרצחו יהודים שהואשמו בקומוניזם. היהודים הצטוו לשאת סרט זרוע עם מגן דוד. מפעם לפעם נעצרו קבוצות יהודים ולא שוחררו אלא תמורת כופר. בפקודת הגרמנים אורגנו יודנרט ושירות סדר יהודי של 16 שוטרים. מאות יהודים נשלחו לעבודת כפייה בסלילת כביש באזור, ורבים מהם נספו בזמן העבודה או נרצחו.
בחודשים הבאים העבירו הגרמנים למושצ'יסקה יהודים מכפרים ועיירות בסביבה ומספר היהודים בעיירה עלה לכ-3,000.
בחורף 1941/42 הורו הגרמנים לרכז את היהודים בגטו. כבר בחודשים הראשונים לקיומו מתו בו יהודים רבים מרעב ומקור ומעבודת הכפייה מחוץ לו. ב-12 במאי 1942 גירשו הגרמנים מהגטו כ-500 גברים יהודים למחנות העבודה סמבור (Sambor), יקטורוב (Jaktorow) וינובסקה (Janowska). הרופאה ד"ר קיוויץ (Kivits), ששימשה אז ראש היודנרט, פעלה במרץ אצל השלטונות הגרמניים בניסיון לשחרר את האסירים ואף ניסתה לסייע להם במחנות העבודה, עד שנרצחה באחד מביקוריה אצלם.
גטו מושצ'יסקה חוסל ב-13-12 באוקטובר 1942, באקציה של כוח של המשטרה הגרמנית בפיקודו של פרידריך הילדברנד (Friedrich Hildebrand). כמה מתושבי הגטו, שמנו אז כ-2,000 נפשות, נרצחו בעיירה עצמה בזמן האקציה, ורובם גורשו למחנה ההשמדה בלז'ץ. יהודים מעטים הושארו בגטו והועסקו כמה שבועות במיון הרכוש, עד שנרצחו גם הם.