בראשית המאה העשרים התגוררו בפולוצק כ-12,500 יהודים – כ-60 אחוזים מתושביה. בתקופת השלטון הסובייטי היו מקצת היהודים לפקידים ולפועלים, אך רבים הוסיפו להיות בעלי מלאכה וקצתם התארגנו בקואופרטיבים. בפולוצק פעלו שני בתי ספר ביידיש. תהליכי עיור ותיעוש בברית-המועצות הניעו יהודים רבים לעזוב את העיר, ובשלהי שנות השלושים נותרו בה כ-6,500 יהודים, שהיו כ-20 אחוזים מאוכלוסייתה אז.
לאחר פלישת הגרמנים לברית-המועצות ב-22 ביוני 1941 הצליחו מקצת יהודי פולוצק להימלט או להתפנות מזרחה. אחרים שניסו לברוח ולא הספיקו, נאלצו לחזור לבתיהם. פולוצק נפלה בידי הגרמנים ב-16 ביולי 1941. כעבור כמה ימים יצאו ממנה שתי משאיות עמוסות יהודים למקום לא ידוע; איש מאותם יהודים לא חזר.
כשבועיים לאחר הכיבוש נערך רישום של יהודי העיר, ולאחר מכן הם רוכזו בגטו שהוקצו לו ארבעה רחובות במרכז העיר. התושבים הלא-יהודים פונו מבתיהם באותם רחובות והועברו לבתי היהודים. הגטו גודר בתיל; על היהודים נאסר לצאת מתחומו בלי רשות ועל לא-יהודים נאסרה הכניסה אליו, אך לא הוצבה עליו שמירה. היהודים חויבו לשאת מגן דוד צהוב על החזה ועל הגב ונלקחו לעבודת כפייה.
בספטמבר 1941 הועברו יהודי פולוצק לגטו חדש באזור הכפר לוזובקה (Lozovka) שבפאתי העיר, לא רחוק מהמחנה הצבאי הסובייטי לשעבר בורובוחה השני (Borovukha II). היהודים רוכזו שם בעשרה צריפים, הגטו הוקף בתיל דוקרני והופקדה עליו שמירה של שוטרים בלרוסים. בגטו רוכזו גם יהודים מכפרי הסביבה. הנגר לשעבר אברהם שרמן מונה ל"זקן היהודים", ולסגנו מונה אפּקין. אחד מתפקידיהם היה לשלוח יהודים לעבודת הכפייה. שרמן נורה למוות בידי הגרמנים כעבור זמן מה. מפעם לפעם נצטוו היהודים לצאת מהצריפים, ואז היו שודדים את רכושם ולוקחים זהב וחפצי ערך. מנת המזון היומית הייתה מאה גרם לחם לאדם, ובגטו שרר רעב. הרעב, הקור וההיגיינה הירודה הביאו להתפשטות מחלות בגטו ולשיעור תמותה גבוה.
ב-21 בנובמבר 1941 רצחו גרמנים בסיוע שוטרים בלרוסים את רוב תושבי הגטו ביער בין לוזובקה ובורובוחה. ב-3 בפברואר 1942 ירו הגרמנים למוות ב-615 היהודים האחרונים של פולוצק; הללו נרצחו בלוזובקה, בחורשה סמוכה לצומת מסילות ברזל. שלושה יהודים בעלי מקצועות ומשפחותיהם הושארו בחיים עוד זמן מה קודם שנרצחו גם הם.
