בין שתי מלחמות העולם חיו בפולטוסק כ-6,000 יהודים – כמעט מחצית תושביה. הם התפרנסו בעיקר ממסחר וממלאכה, וגם היו בעליהם של מפעלי תעשייה בענפי המזון, ההלבשה, העץ והבנייה. בימי המצוקה הכלכלית שאחרי מלחמת העולם הראשונה הושיט הג'וינט סיוע כספי וגם תמך בשני הבנקים היהודיים ובקופת הגמ"ח שבעיר. בעיר פעלו איגודים מקצועיים וכן חברות סעד וצדקה מסורתיות. עם מוסדות החינוך ליהודים בעיר נמנו תלמוד תורה, חדרים ובית ספר לבנות "בית יעקב" מיסודה של "אגודת ישראל" בית ספר יסודי ממשלתי ליהודים ("שבסובקה") שתשעים אחוזים מהתלמידים בו היו בנות; וגן ילדים עברי ציוני. כמה בני נוער יהודים למדו בגימנסיה הממשלתית. בשנות העשרים פעלו שנים אחדות גם בית ספר של רשת "תרבות" וגימנסיה יהודית-ציונית ששפות ההוראה בה היו פולנית ועברית. בעיר פעלו מפלגות ותנועות נוער ציוניות, אגודת ישראל ותנועות הנוער והפועלים שלה והבונד. יהודים לא מעטים נמנו עם חברי המפלגה הקומוניסטית הבלתי חוקית בעיר. המפלגות הקימו ספריות ואולמי קריאה. בעיר פעל סניף של אגודת הספורט "מכבי". בפולטוסק אף ראה אור כתב עת ביידיש – אונזער ווארט.
עם פרוץ מלחמת העולם השנייה הגיעו לפולטוסק יהודים רבים מערים הסמוכות לגבול בין פולין לגרמניה.
ב-7 בספטמבר 1939 כבשו הגרמנים את פולטוסק. עם הכיבוש החלו הגרמנים לחטוף יהודים לעבודת כפייה, דרשו תשלומי כופר, עיקלו את חשבונותיהם של היהודים בבנקים ואסרו על יהודים ללכת על המדרכות.
ב-11 בספטמבר 1939 רצחו הגרמנים 15 או 17 יהודים; כמה יהודים נשלחו ככל הנראה במשאיות לעבודת כפייה ועקבותיהם נעלמו; וכ-300 יהודים מהעיר גורשו באותו יום מזרחה.
ב-26 בספטמבר 1939 גירשו אנשי ס"ס וחיילים גרמנים את כל יהודי פולטוסק מזרחה לערים שבתחום הגנרלגוברנמן או בתחום הכיבוש הסובייטי. כבר בתחילת נובמבר 1939 נרצחו עשרות מהם באוסטרוב מזובייצקה (Ostrow Mazowiecka) שבמחוז ביאליסטוק, בטבח שנרצחו בו יותר מ-500 יהודים. גרמנים ופולנים בזזו את בתיהם, והבתים נמסרו לדיירים ארים. רוב יהודי פולטוסק התיישבו בברית-המועצות ונרצחו עם פלישת הגרמנים אליה החל ביוני 1941.
באוקטובר 1939 צורפה פולטוסק לבצירק ציחנאו של הרייך השלישי. נראה שב-1943, כאשר כבר לא היו יישובים יהודיים בסביבה, התקינו הגרמנים בבניין בית הכנסת הגדול בפולטוסק גטו למאות יהודים שנתפסו בבצירק ציחנאו. היהודים הועבדו בעבודת כפייה מחוץ למקום, ולאחר מספר חודשים גורשו לאושוויץ.
