בראשית המאה העשרים התגוררו בצ'רקסי כ-11,000 יהודים – כשליש מכלל תושביה. במלחמת האזרחים ברוסיה (1920-1918) נפגעו יהודי העיר קשות בפוגרומים, בעיקר בשנת 1919, כשרצחו כנופיות אוקראיניות וחיילים של "הצבא הלבן" כ-1,000 מהם. בימי השלטון הסובייטי החלו יהודים רבים לעבוד בבתי חרושת לטבק ולסוכר, קצתם עברו לחקלאות, אך רובם המשיכו לעסוק במלאכה. בצ'רקסי היו בתי ספר ממשלתיים ביידיש וכמו כן התנהלו ביידיש מחלקה במשטרה ומחלקה בבית המשפט. בעקבות תהליכי עיור ותיעוש עזבו את העיר רבים מהיהודים, וערב פלישת הגרמנים לברית-המועצות נשארו בצ'רקסי כ- 7,500 יהודים שהיו פחות מ-15 אחוזים מאוכלוסייתה באותה העת.
צ'רקסי נפלה בידי הגרמנים ב-22 באוגוסט 1941. עקב קרבתה למסילת הרכבת סביר להניח שרבים מהיהודים הצליחו להתפנות מזרחה עוד לפני כן. עד 2 באוקטובר הצטוו היהודים להירשם ולשאת סרט שרוול על זרוע ימין. הוקם ועד יהודי של שלושה חברים והוטלה עליו האחריות להתנהגותם של יהודי העיר ולגיוסם לעבודה של יהודים בני 60-15.
ב-10 באוקטובר 1941, בצו שפרסמה מיפקדת הנפה של המשטרה האוקראינית, הצטוו היהודים לעבור עד 12 באוקטובר 1941 לגטו שהוקצו לו שלושה רחובות. באקציות בנובמבר 1941 נורו למוות יותר מ-300 יהודים.
אין מידע ברור על מועד חיסולו של גטו צ'רקסי, אך יש לשער שלאחר חורף 1941/42 התחדשו האקציות עד חיסולו.
כמה עשרות ילדים יהודים תושבי העיר ניצלו בזכות פעילותה של האוקראינית אלכסנדרה שולז'קו (Aleksandra Shulezhko), שהקימה בעיר בית ילדים ונתנה בו מחסה לילדים יהודים.