באוקטובר 1941 הפך חלק מהעיירה לגטו, ויהודי מיר רוכזו בו. הצפיפות היתה גדולה; כ-20 איש נדחסו בכל חדר. באותה עת היו במיר כ-2,400 יהודים.
ב-5 בנובמבר 1941 הוטל על יהודי מיר כופר בסך 250 אלף רובל. ב-9 בנובמבר התקיימה אקציה, בתואנה שהכופר לא שולם במלואו. אקציה זו מכונה בפי ניצולי מיר "השחיטה הראשונה". באותו יום נרצחו 1,300-1,500 יהודים - כשני שליש מיהודי העיירה. מבצעי הרצח היו אנשי של איינזצגרופה B של האס-אס, חיילים מיחידה של הוורמאכט שחזרה מוכה מהחזית ושוטרים מקומיים. בין הנרצחים היו רוב חברי היודנראט ורב הקהילה, הרב אברהם צבי קמאי.
איינזצקומנדו 8b היתה יחידה של הסיפ"ו והאס-דה של איינזצגרופה B שנוסדה ב-1941 ופעלה בבלארוס. אחת המשימות המרכזיות שלה היתה לרצוח יהודים. מפקדי היחידה היו אוטו ברדפיש (עד ינואר 1942), היינץ ריכטר (מינואר עד ספטמבר 1942) ואחרים. היחידה פורקה ב-1944.
"בשבת, 8 בנובמבר, שוב באו אנשי אס-אס ודרשו כסף. שוב נתנו להם. למחרת הגיעו חיילים גרמנים חמושים והמשטרה הבלארוסית וכיתרו את העיר. ב-9 בנובמבר 1941 עברה המשטרה מבית לבית והוציאה את כולם לכיכר השוק ודרשה שיביאו דברי ערך כופר חייהם. היודנראט האיץ ביהודים למלא את דרישת המשטרה. [...] לקחו מכולם את דברי הערך, העמידום בשורות והרביצו להם. [...] הוציאו 80 בעלי מלאכה, סנדלרים חייטים, נגרים ואת השאר הובילו אל הגבעה, לכיוון הטירה. הכריחום להתפשט וירו בהם. הגופות התגלגלו מהגבעה לגיא והגרמנים צילמו. בצהריים נגמר ההרג. 5 אופים יצאו ממחבואם. המשטרה הבחינה בהם ורצחה אותם. גופותיהם נשארו ימים אחדים ברחוב"
עדות אברהם ווינגר, ארכיון יד ושם M.49.E-ZIH/2209
הנרצחים נטמנו בשני קברי אחים מחוץ לעיירה ובקבר נוסף בבית העלמין היהודי.
לאחר האקציה של 9 בנובמבר התארגנה בגטו מחתרת של חברי תנועות הנוער הציוניות בהנהגתם של שלמה חרחס, דב (ברצ'קה) רזניק ואהרון קוך. השלושה חזרו למיר מן המרכז החלוצי בווילנה לאחר פלישת גרמניה הנאצית לברית המועצות. הוקם יודנראט שני שרוב חבריו היו אנשי ציבור המקובלים על יושבי הגטו: מרדכי ברמן, אליהו ברוך שולמן, לייבל מנקר (חבר היודנראט הקודם), הירש רקוביץ', גודל טריביצקי, מוליה רבינוביץ', לייזר ברסלין, חיים דורובר, סלי צ'רני, בוסל מינץ (מברנוביץ'), שפסל גבזה, פניה צינקין ונפתלי רייזן. היודנראט התנגד לפעילות המחתרת בטענה שפעילות זו מסכנת את יושבי הגטו אך לא פעל נגדה אלא נקט מדיניות של שוחד ומתנות כדי לרצות את הגרמנים והבלארוסים.
אחרי האקציה רוכזו כ-850 יהודים בגטו קטן יותר בשני רחובות בסביבות השולהויף (חצר בית הכנסת), היו אלה יהודים שנחשבו "חיוניים" בעיני הגרמנים, אלו שהצליחו להסתתר בעת הרצח וכן כמה יהודים מסביבות מיר. הם הועסקו בתיקון כבישים ובעבודה בבתי מלאכה שהקימו הגרמנים לשם העסקת עובדי כפייה. כמו כן מונה יודנראט חדש בראשותו של הרב אליהו ברוך שולמן ובסוף דצמבר הועברו העובדים היהודים לארמון ההרוס והמוזנח של הנסיך מירסקי, שהפך לגטו. המקום דמה למבצר עתיק; כמה בניינים מתפוררים מוקפים חומת אבן ושער אחד.
בתחילת אוגוסט 1942 הודיע אוסוואלד רופאייזן לחברי המחתרת בגטו מיר על החיסול המיועד של הגטו. תאריך החיסול נקבע ל-13 באוגוסט. ביום ראשון ה-9 באוגוסט בשעות הלילה ברחו ליער ובכללם אנשי המחתרת.
במסמכים, בספרות המחקר ובעדויות הניצולים נע מספר הבורחים מגטו מיר בין 100 ל-300 אנשים. בכנס שהתקיים ב-1991 הצליחו יוצאי מיר להרכיב רשימה של 212 יהודים שברחו מגטו מיר בשעות הלילה של ה-9 באוגוסט 1942.
ב-13 באוגוסט התקיימה האקציה האחרונה בגטו מיר. יהודי הגטו הובלו מחוץ לעיירה, מהלך של כ-3 ק"מ, אל בורות שהוכנו מראש. על פי דו"ח גרמני נרצחו באותו יום 560 יהודים. עד 16 באוגוסט נתפסו ונרצחו עוד 65 יהודים שהסתתרו במיר ובסביבתה. בודדים שרדו.
