בפרוץ מלחמת העולם השנייה חיו בשצ'וצ'ין כ-2,000 יהודים – רוב אוכלוסייתה. רובם עסקו במסחר זעיר, ברוכלות ובמלאכה. בשצ'וצ'ין פעלו מפלגות ותנועות נוער יהודיות, ישיבה וספריות יהודיות.
בעקבות כיבוש שצ'וצ'ין בידי הסובייטים ב-18 בספטמבר 1939 הולאמה הפעילות הכלכלית בעיירה, המסחר הפרטי חוסל והוקמו קואופרטיבים. עם הפליטים היהודים שזרמו לעיירה מאזורי מערב פולין גדל מספר היהודים בה לכ-3,000.
הגרמנים כבשו את שצ'וצ'ין ב-25 ביוני 1941, ומיד עם בואם נתלה בכיכר השוק יהודי באשמת קומוניזם. כבר בימי הכיבוש הראשונים חויבו יהודי שצ'וצ'ין לשאת טלאי צהוב, תנועותיהם הוגבלו, רכוש רב הוחרם מהם ורבים מהם גויסו לעבודת כפייה. בתחילת יולי 1941 מינו הגרמנים יודנרט של שבעה חברים והטילו עליו לגייס עובדי כפייה ולאסוף תשלומי כופר מיהודי העיירה. לצד היודנרט הוקם גם כוח שיטור יהודי קטן. מדי פעם גם נערכו ליהודי שצ'וצ'ין מסדרים, ובהם השפילו אותם והתעללו בהם.
בסוף אוגוסט 1941 רוכזו יהודי שצ'וצ'ין בגטו פתוח, ובהגבלות מסוימות הם יכלו לצאת ממנו מדי יום. באמצע ספטמבר 1941 רצחו הגרמנים ליד הכפר טופילישקי (Topiliszki) עשרות משכילים ואישי ציבור יהודים, ובהם גם רב הקהילה, הרב יחיאל מכל רבינוביץ'. שוחט יהודי שלא נפגע מן הירי שב לשצ'וצ'ין וסיפר ליהודי הגטו על הטבח. בסוף ספטמבר 1941 הוצעדו לאיישישקי (Ejszyszki) עשרות עובדי כפייה יהודים והוצאו שם להורג. עוד כ-20 יהודים מתושבי הגטו נרצחו בינואר 1942.
בראשית מאי 1942 גידרו הגרמנים את הגטו לקראת אקציה, היציאה ממנו נאסרה, והובאו אליו עוד כ-600 עובדים יהודים מהסביבה. באקציה גדולה שבוצעה ב-9 במאי 1942 נורו למוות כ-2,000 מתושבי הגטו. בין 500 ל-600 יהודים שהשאירו הגרמנים בחיים לאחר אקציה זו רוכזו מחדש בגטו ששטחו צומצם. הוקם יודנרט חדש, וזה חזר ופתח את המטבח הציבורי וגם קיים מסגרת לימודים לכשלושים ילדים יתומים.
בשנה שלאחר מכן גירשו הגרמנים קבוצות-קבוצות של תושבי הגטו למחנות עבודה בכמה עיירות, עד חיסולו הסופי של הגטו בקיץ 1943, עם צאתה של קבוצת העבודה האחרונה לגטו לידה (Lida); קבוצה אחרונה זו שולחה משם עם יהודי לידה למחנה הריכוז מיידנק ב-17 בספטמבר 1943.
