בין מלחמות העולם חיו בבז'סקו כ-2,000 יהודים – יותר ממחצית אוכלוסייתה. רובם התפרנסו ממסחר ומרוכלות, וקצתם מתעשייה זעירה וממלאכה, בעיקר בענפי ההלבשה והמזון. עם היהודים האמידים המעטים נמנו סיטונאים ובעלי סוכנות של מבשלת בירה. יהודי בז'סקו הסתייעו באיגודים מקצועיים, בקופת גמ"ח שקיבלה את תמיכת הג'וינט ובאגודת צדקה שנעזרה ביוצאי העיירה בארצות-הברית. עם מוסדות הסעד שפעלו בעיירה נמנו בין היתר אגודת "ביקור חולים" ואגודה למען ילדים עניים שסייעה במזון ובקייטנות בעזרת כספים מסניף "צנטוס" בקרקוב. עם מוסדות החינוך היהודיים בעיירה נמנו גם תלמוד תורה ובית ספר לנערות "בית יעקב". שיעורי ערב בעברית התקיימו מטעם רשת "תרבות". בעיירה פעלה אגודת מוזיקה, ובמועדון הספורט של "מכבי" היו יותר מ-100 חברים. בבז'סקו פעלו מפלגות ותנועות נוער ציוניות, אגודת ישראל וקבוצה של הבונד. יהודים היו פעילים גם במפלגה הקומוניסטית הפולנית הבלתי חוקית.
ב-1918 נרצחו שמונה יהודים בפוגרום שערכו בעיירה כפריים מהסביבה ועוד יהודים רבים נפצעו קשה. בסוף שנות השלושים החל גל חדש של הסתה אנטישמית נגד יהודי בז'סקו.
הגרמנים כבשו את בז'סקו ב-5 בספטמבר 1939. למחרת החלו לחטוף יהודים לעבודת כפייה, ולאחר ימים מספר שרפו את בית הכנסת והטילו על הקהילה תשלום כופר. באוקטובר 1939 נערך מיפקד של גברים יהודים בני 60-15 שנה, והיודנרט, בראשותו של הנדלר (Handler), נצטווה לספק עובדי כפייה מדי יום ביומו.
ב-1940 וב-1941 הובאו לבז'סקו פליטים יהודים מיישובי הסביבה ומגרמניה. היודנרט וסניף יס"ס בעיירה סייעו להם. ב-1941 שולחו עשרות צעירים יהודים למחנות עבודה, בעיקר למחנה בפוסטקוב (Pustkow). באפריל 1942 רצחו אנשי גסטפו שהגיעו מטרנוב (Tarnow) כ-20יהודים. במאי 1942 שוב שולחו יהודים למחנה פוסטקוב, ובמקביל הובאו לעיירה מגורשים רבים מכל האזור.
ביוני 1942 נדרשו יהודי העיירה לשלם כופר גבוה. ב-18 או ב-25 ביוני 1942 נרצחו בעיירה כ-180 יהודים, ובהם גם סגן ראש היודנרט גולדמן (Goldman), ו-560 יהודים גורשו למחנה ההשמדה בלז'ץ.
כעבור ימים אחדים הוקם בבז'סקו גטו והצטופפו בו יותר מ-5,000 בני אדם. ביולי 1942 נסגר הגטו. רבים מתו ברעב ובמגפת הטיפוס. יושבי הגטו שהועסקו בעבודות מחוץ לו ניסו להבריח מזון פנימה. רבים עבדו בבתי מלאכה בגטו, בתקווה שחיוניותם למשק הגרמני תדחה את חיסול הגטו. עם זאת, רבים הכינו מקומות מחבוא בגטו, ואחרים ברחו ליערות בסביבה.
ב-12 בספטמבר 1942, ראש השנה תש"ג, כותר הגטו והיהודים נצטוו להתייצב בכיכר שבמרכזו. רבים נרצחו במקום, ובכללם המאושפזים בבית החולים. גופותיהם של מאות הרוגים התגוללו בחוצות הגטו. כ-4,000 יהודים גורשו לבלז'ץ. כ-70 איש נותרו בגטו כדי לרכז את רכוש היהודים ולמיין אותו, ולאחר מכן הועברו לגטו טרנוב. עשרות יהודים שהסתתרו בעת האקציה ניסו להימלט לגטו בוחניה (Bochnia), אך רבים מהם נתפסו ונרצחו.
