בין מלחמות העולם ישבו בדרשונישוק כ-120 יהודים והתפרנסו ממסחר זעיר, ממלאכה ומרוכלות. בימי השלטון הסובייטי בשנים 1941-1940 נפסקה כל הפעילות הפוליטית היהודית בעיירה.
לאחר כיבוש ליטא בידי הגרמנים הוקם בדרשונישוק מעין גטו, ומאחר שהייתה העיירה הגדולה ביותר באזור, נכלאו בגטו שלה גם יהודי העיירות שבסביבה. היהודים אולצו לצאת לעבודת כפייה בסביבה והיו נתונים להתעללויות קשות של הליטאים.
ב-15 באוגוסט 1941 הובלו כל הגברים היהודים מדרשונישוק לכיוון קובנה ונרצחו בידי ליטאים, ככל הנראה ביער סמוך לעיר (לפי גרסה אחרת – במצודה הרביעית –הפורט הרביעי - בקובנה). כ-100 נשים, ילדים וזקנים שנותרו בדרשונישוק נרצחו בין 28 באוגוסט ל-2 בספטמבר 1941 בבית הקברות היהודי המקומי. עלפי דוח יגר נרצחו באותם ימים 10 גברים יהודים, 69 נשים יהודיות ו-20 ילדים יהודים.
