בין מלחמות העולם חיו בז'מיגרוד נובי כ-800 יהודים – כ-40 אחוזים מהתושבים בה. בעיירה פעלו מפלגות ותנועות נוער ציוניות, קיימו שיעורי עברית והקימו ספרייה.
בנובמבר 1918 פרעו כפריים מהסביבה ואספסוף מקומי ביהודי העיירה, רכוש רב נשדד, ואחדים מהיהודים נפצעו קשה.
עם פלישת הגרמנים בספטמבר 1939 נמלטו מעטים מיהודי העיירה לאזור שבשליטת הסובייטים. בקיץ 1940 הוגלו מרביתם לפנים ברית-המועצות.
הגרמנים הטילו על היהודים עבודות כפייה, הגבילו את תנועתם, חייבו אותם לשאת אות קלון, ומפעם לפעם הטילו עליהם תשלומי כופר. בסוף 1939 הוקם יודנרט בראשותו של הירש אייזנברג. היודנרט היה אחראי על גיוס עובדי כפייה במצוות הגרמנים.
ב-1940 הובאו לז'מיגרוד נובי עקורים מיישובי הסביבה וכן פליטים ממקומות מרוחקים, ובהם לודז'. היודנרט ואנשי יס"ס הקימו מטבח ציבורי וסייעו בעזרה רפואית וחומרית. במחצית השנייה של 1940 רבו חטיפות יהודים מז'מיגרוד נובי למחנות עבודה.
במחצית הראשונה של 1942 הוקם בז'מיגרוד נובי גטו. בגטו שוכנו גם מגורשים מיישובי האזור, ומספר תושביו הגיע ליותר מ-2,000. היודנרט ניסה להשיג ליהודים מקומות עבודה מחוץ לגטו כדי לשמור על הקשר עם העולם החיצוני והשתדל להשיג אישורים לעבודה במפעלים חיוניים, מתוך אמונה שיהיה בכך כדי להציל אותם, לזמן מה לפחות.
בתחילת יולי 1942 נדרש היודנרט לגבות ולהעביר לגרמנים תשלום כופר. באקציה שהייתה בעיירה ב-7 ביולי 1942 נרצחו לאחר סלקציה כ-1,250 יהודים: שוטרים גרמנים, אוקראינים ופולנים ירו בהם ביער ליד הכפר הלבוב (Halbow). גם אייזנברג נרצח, בתואנה שלא מסר את הכופר. עשרות יהודים נמלטו ליערות וקבוצה של 70-80 יהודים שוטטה באזור וחיפשה מסתור. רוב אנשיה נתפסו ונרצחו, או שנפלו בקרב מול שוטרים גרמנים ופולנים.
ב-15 באוגוסט 1942 שולחה קבוצת בעלי מלאכה למחנה לעבודת כפייה זסלב (Zaslaw) שבעיר סנוק (Sanok), וקבוצה אחרת הועברה למחנה פלשוב (Plaszow) שבקרקוב. בסוף קיץ 1942 גורשו שרידי הקהילה למחנה ההשמדה בלז'ץ .
