ערב מלחמת העולם השנייה חיו בחמלניק כ-4,800 יהודים – שני שלישים מתושביה. בימי השלטון הסובייטי, לקראת ראשית שנות השלושים, נאסר המסחר הפרטי, בעלי מלאכה רבים אורגנו בקואופרטיבים לפי מקצועותיהם, והוקמו גם קולחוזים של יהודים. כמעט מחצית היהודים עברו לעבוד בפקידוּת ובתעשייה, והאחרים הוסיפו לעסוק במלאכות למיניהן. בחמלניק הוקמו "מועצה יהודית ממלכתית" ובית ספר שהתנהלו ביידיש.
הגרמנים כבשו את חמלניק ב-17 ביולי 1941. רוב יהודי חמלניק, שלא כמו יהודים בעיירות אחרות בסביבה, נותרו במקומם עד הכיבוש, ורק מעטים מהם נמלטו לפנים ברית-המועצות. ב-19 ביולי 1941 נצטוו היהודים לבחור יודנרט של ארבעה חברים. הותר להם לקנות בשוק רק תפוחי אדמה ואפונה, ומשעה שש בערב נאסר עליהם לצאת לכפרים. יהודים נשלחו לעבודת כפייה, ומי שסירב לצאת נענש במוות. כל היהודים בני חמש ומעלה חויבו לשאת על זרוע שמאל סרט שרוול לבן ועליו מגן דוד כחול. שוטרי עזר אוקראינים פשטו מפעם לפעם על בתי היהודים ושדדו אותם.
ב-12 באוגוסט 1941 הגיעה לחמלניק יחידה מאיינזצקומנדו 5, ורצחה 367 יהודים, רובם גברים, וכ-40 קומוניסטים אוקראינים. ב-29 בנובמבר 1941 ושוב ב-2 בינואר 1942 הוטלו על יהודי חמלניק תשלומי כופר.
בסתיו 1941 רוכזו יהודי חמלניק בגטו בכמה רחובות בעיר הישנה. הגטו הוקף בגדר תיל. רוכזו בו גם יהודים רבים מיישובים אחרים, ובהם אולנוב (Ulanov). הוקם יודנרט חדש, ובראשו הועמדו דווידזון וספקטור.
ב-9 בינואר 1942 נרצחו רוב תושבי הגטו, כ-5,800 יהודים, בבורות ליד הכפר אוגרינובקה (Ugrinovka). בגטו נשארו בעלי מקצוע נדרשים ובני משפחותיהם ויהודים רבים למדי מתושביו שהצליחו להסתתר. באקציה נוספת שהייתה בגטו ב-16 בינואר 1942 נרצחו 1,240 יהודים. ניצולי שתי האקציות, ובהם בעלי המקצועות הנדרשים, רוכזו ברחוב אחד שהוכרז "הגטו הקטן", ויהודי ששמו אלזין (Elzin) התמנה לעמוד בראשם. הגטו לא נסגר לחלוטין, ותושביו יכלו להשיג מזון ולעתים אף להסתתר אצל אוקראינים.
באקציה שנעשתה בגטו ב-12 ביוני 1942 נרצחו סמוך לעיירה כ-360 ילדים יהודים בידי שוטרים גרמנים בסיוע חיילים הונגרים.
גטו חמלניק חוסל ב-3 במרס 1943 וכ-1,300 מתושביו נרצחו. שמונה נשים ו-127 גברים שנותרו בחיים הועברו למחנה עבודה בעיירה. מחנה זה חוסל ב-26 ביוני 1943: כ-50 אסירים נורו למוות, והשאר, 85 במספר, הצליחו להימלט. 14 יהודים שהושארו בגטו נמלטו אף הם בדצמבר 1943.
בתקופת הגטו התארגנו כמה נערים בני 16-14 במחתרת בראשותו של יוסף וגנר. הם הצליחו להשיג נשק, אך כמעט כולם נתפסו והוצאו להורג. יצחק רזניק וּוייסמן הקימו קבוצה פרטיזנית של 11 לוחמים והצטרפו לגדוד הפרטיזנים על שם חרושצ'וב (Khrushchev).
