בתחילת שנות העשרים של המאה העשרים חיו בסקלט כ-3,000 יהודים – כמחצית תושביה. רובם היו סוחרים ובעלי מלאכה. בסקלט פעלו סניפים של מפלגות יהודיות ותנועות נוער. ב-1933 עבר השלטון בוועד הקהילה מידי החסידים לידי הציונים. עם מוסדות החינוך היהודי בסקלט נמנו גם בית ספר עברי משלים וגן ילדים.
במחצית השנייה של ספטמבר 1939 נכבשה סקלט בידי הצבא האדום. בימי השלטון הסובייטי (1941-1939) חוסל בהדרגה המסחר הפרטי, ועל בעלי המלאכה גבר הלחץ להתארגן בקואופרטיבים. הפעילות הפוליטית ופעילות התרבות היהודית שותקו, ורק בתי הכנסת נשארו פתוחים. יהודים מילאו תפקידים חשובים במינהל החדש. עם נסיגת הסובייטים מזרחה בסוף יוני 1941 הצליחו כ-200 יהודים להתפנות לתוך ברית-המועצות.
הגרמנים נכנסו לסקלט ב-7 ביולי 1941, ובו ביום נרצחו 20 יהודים. למחרת החלה המיליציה האוקראינית לפרוע ביהודי העיירה, ובעזרתם של תושבים מקומיים ובסיוע פעיל של הגרמנים נרצחו בסקלט כ-560 יהודים. באמצע יולי 1941 הוקמו בצו הגרמנים יודנרט בראשותו של מאיר ניכלר ושירות סדר יהודי בפיקודו של ד"ר יוסף בריץ. היודנרט הפעיל מטבח ציבורי ומושב זקנים.
ב-19 ביולי 1941 נתבע היודנרט להעביר לגרמנים בתוך חמישה ימים קונטריבוציה של 600,000 רובל. בקיץ ובסתיו של 1941 נאלץ היודנרט לספק מדי יום כ-300 יהודים לעבודת הכפייה. בסתיו 1941 ובחורף 1942 נשלחו מאות צעירים למחנות עבודה, וביולי 1942 נשלחה קבוצה של צעירות למחנה עבודה ביגיילניצה (Jagielnica). ועד נשים שמינה היודנרט שלח לכלואים חבילות מזון. בפברואר ובמרס 1942 גורשו יהודים מדירותיהם במרכז העיירה, והן נמסרו על תכולתן לאנשי ממשל גרמנים ואוקראינים. המגורשים היהודים עברו להתגורר ברובע היהודי סמוך לכיכר השוק, שהחל לשמש אז מעין גטו פתוח. בסוף אוגוסט 1942 ביקשו הגרמנים מהיודנרט להסגיר לידיהם 600 יהודים לא כשירים לעבודה, ואיימו לפגוע בכלל הציבור אם לא תיענה דרישתם. 600 חולים וזקנים נמסרו לגרמנים וגורשו ב-31 באוגוסט 1942 למחנה ההשמדה בלז'ץ. המעשה עורר ויכוח מר בציבור היהודי ואף בשורות היודנרט.
מחשש לאקציות נוספות הכינו יהודים רבים מחבואים ובונקרים. במחצית הראשונה של אוקטובר 1942 רוכזו בסקלט יהודים מקהילות הסביבה. ב-22-21 באוקטובר 1942 הייתה בסקלט אקציה גדולה. שוטרים גרמנים ואוקראינים פרצו לבתי היהודים ועשו חיפושים. הם ריכזו בבית הכנסת קרוב ל-2,700 יהודים וגירשו אותם לבלז'ץ. במהלך האקציה נורו למוות ברחובות ובמקומות מסתור 153 יהודים. כמה יהודים נהרגו כשקפצו מרכבת המוות לבלז'ץ, אך כ-50 יהודים הצליחו להיחלץ מהקרונות ולחזור לסקלט. באקציה זו גם נשלחו כ-200 יהודים למחנה ינובסקה שבלבוב. באקציה נוספת שעשו הגרמנים ב-9 בנובמבר 1942 שולחו כ-1,100 יהודים דרך טרנופול אל מותם בבלז'ץ.
לאחר שורת האקציות ורצח אלפי היהודים מסקלט וסביבותיה רוכזו בדצמבר 1942 היהודים שנותרו בסקלט בגטו סגור שהוקם בחלק משטחו של הרובע היהודי. התנאים בגטו היו קשים, שרר בו רעב ופרצו בו מגפות. במקביל הקימו הגרמנים מחוץ לגטו מחנה עבודה, ובתוך חודש ימים הוכנסו אליו כ-300 יהודים מהגטו ובהם 30 נשים. הפרדת העובדים משאר יהודי הגטו עוררה חששות כבדים בגטו, ורבים מתושביו השתדלו להיקלט במחנה העבודה. ב-7 באפריל 1943 הוצאו מהגטו 750 יהודים, ובהם חולים שהיו מאושפזים בבית החולים ואנשי הסגל הרפואי, ונורו למות בבורות שנחפרו מראש.
לאחר הטבח התארגנה בגטו קבוצה מחתרתית של צעירים בהנהגתו של מכל גלנץ. הם החלו לרכוש נשק ולחפש קשר עם יהודים ששרדו מגטאות אחרים ושוטטו ביער. ואולם כשהגיעה אקציית החיסול של הגטו ב-9 ביוני 1943 הם לא הצליחו להוציא לפועל את תכניותיהם, ו-500 היהודים האחרונים בגטו סקלט נרצחו בבורות ירי.
היהודים שהיו באותה העת במחנה העבודה, כ-400 בני אדם, נרצחו ב-30 ביוני וב-28 ביולי 1943.
כ-300 יהודים הצליחו לברוח מהגטו וממחנה העבודה והתארגנו בקבוצות חמושות להתגוננות ולהשגת מזון. כ-30 יהודים (על-פי עדות אחרת – כ-100 יהודים) הצטרפו לחטיבת הפרטיזנים של קובפק (Kovpak), ורובם נפלו בקרבות. רק שבעה מהפרטיזנים נותרו בחיים בסוף המלחמה.
