בשנות השלושים של המאה העשרים חיו בקוסוב כ-2,400 יהודים – קרוב למחצית אוכלוסייתה. בשנים 1934-1929 שימש בתפקיד ראש העיר איש התנועה הציונית ד"ר יעקב גוטנר (Gutner). קוסוב הייתה מקום מושבם של האדמו"רים לבית הגר. הקהילה הפעילה רשת מסועפת של מוסדות חינוך וסעד. בשנות השלושים של המאה העשרים גברו בעיירה כוחן ופעילותן של התנועה הציונית ושל תנועות הנוער שלה.
במחצית השנייה של ספטמבר 1939 נכבשה קוסוב בידי הסובייטים. הפעילות הקהילתית והציבורית נפסקה. בעיירה הוקם בית ספר ביידיש. תעשיית השטיחים, שהייתה אחד מענפי הכלכלה העיקריים של יהודי קוסוב, אורגנה מחדש על יסודות קואופרטיביים.
בתחילת יולי 1941 כבשו את קוסוב ההונגרים, בעלי בריתם של הגרמנים. עד מהרה הוטלו על יהודי קוסוב קנסות, הם גויסו לעבודת כפייה וחויבו לשאת סרט שרוול. הוקם ועד יהודי של אישי ציבור לצורך קיום הקשר עם הממשל ההונגרי.
בספטמבר 1941 הועברה העיר לשלטון גרמני. בשלב זה חיו בעיר גם מאות רבות של פליטים יהודים, מגורשים מקרפטורוס, וכן שרידים מקהילות כפריות סמוכות. עם כניסת הגרמנים לקוסוב הוצאו להורג שבעה יהודים באשמת השתייכות למפלגה הקומוניסטית הפולנית. בספטמבר 1941 הוקם בצו הגרמנים יודנרט בראשותו של איש הציבור הרש חיים שטיינר.
יותר מ-2,000 יהודים שנתפסו בסריקות של שוטרים גרמנים ואוקראינים באקציה שבוצעה בקוסוב ב-17-16 באוקטובר 1941 בפיקודו של קצין המשטרה הגרמני רוברט פרוסט (Robert Frost), נרצחו בבורות סמוך לעיר. עם הנרצחים נמנו גם ארבעה מחברי היודנרט שניסו לעצור את הרצח באמצעות שוחד ושידולים. במהלך האקציה הועלה באש בית הכנסת הגדול.
בנובמבר 1941 רוכזו בקוסוב שרידי היהודים מכפרי הסביבה. בניסיון להיאבק ברעב ובמחלות הקים היודנרט מטבח ציבורי ודאג לסיוע רפואי, וניסה לפעול להצלתם של יחידים.
באביב 1942 ערכו הגרמנים מיפקד של היהודים בגיל העבודה וחילקו כרטיסי עבודה. כדי להרחיב את מעגל היהודים העובדים הקים היודנרט מתפרות, סנדלריות, נגריות ובתי מלאכה לפחחות, ואלו העניקו הגנה זמנית ליהודים נוספים. באפריל, לאחר המיפקד, עשו אנשי סיפ"ו בפיקודו של פטר ליידריץ (Peter Leideritz) אקציה נוספת וגירשו מקוסוב לקולומיאה (Kolomyja) כ-700 יהודים שלא היו להם כרטיסי עבודה. רובם גורשו משם עד מהרה למחנה ההשמדה בלז'ץ.
ב-1 במאי 1942 רוכזו יהודי קוסוב בגטו סגור, בצפיפות גדולה. נאסר עליהם לצאת מגבולותיו, והוטל עוצר לילה. ביולי 1942, לאחר שנודע ליודנרט שהגרמנים מתכננים לגרש לקולומיאה 300 נשים, מיהרו אנשיו לארגן מִטוואה להעסקתן והצליחו לבטל את רוע הגזרה. בקיץ 1942 נמשכו הוצאות להורג של יהודים בשל עבֵרות שונות. אחדים מיושבי הגטו ניסו לחפש דרכי מילוט, בין השאר על-ידי הברחת הגבול לרומניה ולהונגריה (על-פי רוב ללא הצלחה). אחרים חיפשו מקלט אצל נוצרים, ורבים הכינו מחבואים בגטו עצמו.
ב-8 בספטמבר 1942 שוב הייתה אקציה בקוסוב. על-פי פקודתו של ליידריץ ריכזו שוטרים גרמנים בפיקודו של אלברט וסטרמן (Albert Westermann) את היהודים שנותרו בגטו וערכו בהם סלקציה. הרוב, כ-600 בני אדם, גורשו להשמדה בבלז'ץ. קבוצה של 60 גברים שולחה למחנה העבודה ינובסקה (Janowska) בלבוב, ואנשיה נספו שם כעבור זמן מה. 150 יהודים שניסו לברוח או להסתתר נרצחו ברחובות ובבתים. ב-28 בספטמבר 1942 הכריזו הגרמנים כי יהודים שיצאו ממחבואם לא ייפגעו. בשל התנאים הקשים במקומות המסתור התפתו כמה מהיהודים לצאת. אחדים מהם נרצחו מיד, ואחרים שולחו לקולומיאה ושם נספו רובם. בסוף אוקטובר 1942 נותרו בקוסוב כ-230 יהודים, כ-60 מהם באופן רשמי.
האקציה האחרונה בוצעה בגטו קוסוב ב-1 בנובמבר 1942 ונרצחו בה כ-50 יהודים. אחרוני היהודים שנותרו בקוסוב הועברו ב-4 בנובמבר לקולומיאה, וקוסוב הוכרזה "נקייה מיהודים".
