בין שתי מלחמות העולם חיו ברדזין כ-2,900 יהודים – יותר ממחצית אוכלוסייתה. רוב יהודי רדזין התפרנסו מתעשייה זעירה וממסחר זעיר. יהודים מקומיים ייסדו ברדזין בתי חרושת למוצרי ברזל, מנסרה וטחנת קמח. המרכז החסידי הגדול ברדזין, מיסודו של האדמו"ר מרדזין, סייע לכלכלה המקומית: החסידים נעזרו בשירותיהם של האכסניות ובתי האוכל, החנויות ובתי המלאכה בעיירה.
לצד סניף גדול של אגודת ישראל פעלו בעיירה סניף של הבונד ושל תנועות הנוער שלו וכן מפלגות ותנועות נוער ציוניות, והיו בה חיי תרבות מגוונים. עם מוסדות החינוך היהודי בעיירה נמנו תלמוד תורה מסורתי, בית ספר של "בית יעקב" ובית ספר של רשת "תרבות", אך ילדים יהודים רבים, ובעיקר הבנות, למדו בבית הספר הממלכתי המקומי, שהיה סגור בשבתות ובימי ראשון.
הגרמנים כבשו את רדזין באמצע ספטמבר 1939, ולאחר מכן העבירו אותה לידי הסובייטים; כעבור כשבועיים נסוגו ממנה הסובייטים בהתאם להסכם מולוטוב-ריבנטרופ, והגרמנים שבו אליה. צעירים יהודים רבים התלוו לסובייטים בנסיגתם מזרחה.
בימים הראשונים לכיבוש התעללו אנשי ס"ס ביהודי העיירה, החלו לחטוף יהודים לעבודת כפייה ותבעו תשלום כופר.
ב-3 בדצמבר 1939 הגיעו לרדזין יהודים שגורשו מלוברטוב (Lubartow). בעקבות סיפוריהם על אשר אירע שם, נמלטו מרדזין צעירים יהודים רבים וגם משפחות אחדות לאזורים שבשליטת ברית-המועצות.
ב-6 בדצמבר 1939 גורשו רוב יהודי רדזין לסלווטיצ'ה (Slawatycze) הסמוכה, וברדזין נשארו רק יהודים מעטים. ד' ליכטנשטיין, ראש הקהילה האחרון, הקים בפקודת הגרמנים יודנרט של תשעה חברים. היודנרט הסדיר יציאת יהודים לעבודת הכפייה. ליד היודנרט הוקם שירות סדר יהודי. בתחילת 1940 הוחרם רכושם של יהודי רדזין "לטובת הרייך".
באפריל 1940 הושבו לרדזין רוב היהודים שגורשו לסלווטיצ'ה. עמם הובאו לרדזין יהודים מסלווטיצ'ה וממיינדזיז'ץ פודלסקי (Miedzyrzec Podlaski), ומספר היהודים ברדזין הגיע לכ-2,000. ביולי 1940 נלקחו 300 גברים יהודים מרדזין למחנות עבודה.
בסוף 1940 הוקם ברדזין גטו פתוח. ב-1 בינואר 1941 הצטווה היודנרט למסור את כל דברי הפרווה שברשות היהודים למטה הגסטפו. אף שהיודנרט מסר את הפרוות כנדרש, נרצחו כמה בני ערובה. בסתיו 1941 נסגר הגטו ברדזין. במאי 1942 היו בו 2,071 תושבים.
בגטו פעלה מחתרת של "השומר הצעיר" ותנועות ציוניות אחרות. המחתרת עסקה בפעולות תרבות ובמקביל התארגנה לבריחה אל היערות ולהקמת יחידה לוחמת. האדמו"ר ר' שמואל שלמה ליינר, מייסד ישיבת "סוד ישרים" ברדזין, קרא לחסידים לברוח ליערות ולא לשתף פעולה עם הגרמנים. הגרמנים רצחו אותו בוולודווה (Wlodawa ) במאי 1942, בעקבות הלשנה. כשבאו אנשי הגסטפו לביתו, יצא לקראתם האדמו"ר עטוף בטלית ומתפלל. מלווה בחסידיו הבוכים הובל ליינר אל רחבת בית הכנסת ושם הוצא להורג בירי. המשורר יצחק קצנלסון הנציח את סיפורו בשיר "דאס ליד וועגן ראדז'ינער" ("השיר על האדמו"ר של רדזין").
ב-22 בספטמבר 1942 עצרו אנשי גסטפו 200 יהודים ורצחו אותם מחוץ לעיירה.
הגטו חוסל בכמה אקציות בין תחילת אוקטובר ל-16 באוקטובר 1942; אנשי ס"ס, ז'נדרמים גרמנים ושוטרים פולנים גירשו 2,000-1,800 מיושביו לטרבלינקה דרך גטו מיינדזיז'ץ פודלסקי. כ-1,000 מהמגורשים ניסו להסתתר לפני השילוח. רבים ניסו לברוח בקפיצה מהרכבת הנוסעת; כמה מהם נהרגו בקפיצה, והרוב נתפסו בידי תושבים פולנים והוסגרו לגרמנים. מעטים הצליחו לברוח ולהצטרף ליחידות פרטיזנים או למצוא מסתור אצל איכרים. קבוצה קטנה של יהודים מרדזין עבדה בשירות הגסטפו במחנות עבודה.
