בשנות השלושים של המאה ה-20 חיו בקוסוב כ-2,400 יהודים, שהיו קרוב למחצית תושבי העיר. בשנים 1929-1934 כיהן איש התנועה הציונית ד"ר יעקב גוטנר (Gutner) כראש העיר. קוסוב שימשה מקום מושב האדמורי"ם לבית הַגֶר, שהיוו משענת לחוגים האורתודוכסיים. הקהילה הפעילה רשת מסועפת של מוסדות חינוך וסעד. בשנות השלושים של המאה ה-20 גברו כוחה ופעילותה של התנועה הציונית בעיר, לרבות תנועות הנוער.
במחצית השנייה של חודש ספטמבר 1939 נכבשה קוסוב בידי הסובייטים. הפעילות הקהילתית והציבורית נפסקה. בעיר הוקם בית-ספר ביידיש. תעשיית השטיחים, אחד מענפי הכלכלה העיקריים של יהודי קוסוב, אורגנה מחדש על יסודות קואופרטיביים.
בתחילת יולי 1941 נכבשה קוסוב בידי ההונגרים, בני בריתם של הגרמנים. עד מהרה הוטלו על יהודי העיר קנסות, הם גוייסו לעבודות כפייה וחויבו לשאת סרט זרוע על השרוול. הוקם ועד יהודי ובו אישי ציבור, כדי לקיים את הקשר עם הממשל ההונגרי.
בספטמבר 1941 הועברה העיר לשלטון גרמני. בשלב זה חיו בעיר גם מאות רבות של פליטים יהודים, מגורשים מקרפטורוס וכן שרידים מקהילות כפריות סמוכות. עם כניסת הגרמנים לעיר הוצאו להורג 7 יהודים באשמת השתייכות למפלגה הקומוניסטית הפולנית. בספטמבר 1941 הוקם בצו הגרמנים יודנרט, ובראשו עמד איש הציבור הרש חיים שטיינר.
ב-16-17 באוקטובר 1941 נערכה בקוסוב אקציה בהנחייתו של קצין המשטרה הגרמני רוברט פרוסט (Robert Frost). שוטרים גרמנים ואוקראינים סרקו את העיר וריכזו יותר מ-2,000 יהודים, שנרצחו בבורות סמוך לעיר. בין הנרצחים היו גם ארבעה מחברי היודנראט שניסו לעצור את הרצח באמצעות שוחד ושידולים. במהלך האקציה הועלה באש בית-הכנסת הגדול.
בנובמבר 1941 רוכזו בקוסוב שרידי היהודים מכפרי הסביבה. היודנרט עשה מאמצים להקל על הסבל מהרעב ומהמחלות: הקים מטבח ציבורי, דאג לסיוע רפואי, וניסה לפעול להצלתם של יחידים.
באביב 1942 ערכו הגרמנים מפקד של היהודים בגיל העבודה וחילקו כרטיסי עבודה. כדי להרחיב את מעגל היהודים העובדים הקים היודנרט מתפרות, סנדלריות, נגריות ובתי מלאכה לפחחות, שהעניקו הגנה זמנית ליהודים נוספים. באפריל, לאחר המפקד, ערכו אנשי משטרת הבטחון הגרמנית תחת פיקודו של פיטר ליידריץ (Peter Leideritz) אקציה וגרשו מקוסוב לקולומיאה (Kolomyja) כ-700 יהודים חסרי כרטיסי עבודה. רובם גורשו עד מהרה למחנה המוות בלז'ץ .
ב-1 במאי 1942 רוכזו יהודי קוסוב בגטו סגור, בצפיפות גדולה. נאסר עליהם לצאת מגבולותיו, והוטל עוצר לילה. ביולי 1942 נודע ליודנרט על תוכנית גרמנית לגרש לקולומיאה 300 נשים, ואנשיו ארגנו במהירות מטוויה להעסקתן והצליחו לבטל את רוע הגזרה. בקיץ 1942 נמשכו הוצאות להורג של יהודים בשל עבירות שונות. במקביל ניסו אחדים מיושבי הגטו לחפש דרכי מילוט, בין השאר על ידי הברחת הגבול לרומניה ולהונגריה (על פי רוב ללא הצלחה). אחרים חיפשו מקלט אצל נוצרים, ורבים הכינו מחבואים בגטו עצמו.
ב-8 בספטמבר 1942 שוב נערכה אקציה. שוטרים גרמנים בהנחייתו של ליידריץ ותחת פיקודו של אלברט וסטרמן (Albert Westermann) ריכזו את היהודים שנותרו בגטו וערכו סלקציה. 60 עובדים הופרדו ומרבית הנותרים, כ- 600 נפש, נשלחו להשמדה במחנה המוות בלז'ץ. 150 יהודים נוספים נרצחו ברחובות ובבתים בניסיונותיהם לברוח או להסתתר. קבוצה של גברים שולחו למחנה העבודה ינובסקה (Janowska) בלבוב (Lwow), שם נספו כעבור זמן מה.
ב-28 בספטמבר 1942 הכריזו הגרמנים כי יהודים שיצאו ממחבואם לא יפגעו. חלק מהיהודים התפתו לצאת בשל התנאים הקשים במקומות המסתור. חלקם נרצחו מיד, ואחרים נשלחו לקולומיאה ושם נספו רובם. בסוף אוקטובר 1942 נותרו בקוסוב כ-230 יהודים, כ-60 מהם באופן רשמי.
ב-1 בנובמבר 1942 נערכה בגטו האקציה האחרונה, במהלכה נרצחו כ- 50 יהודים. ב4- בנובמבר 1942 הועברו היהודים האחרונים שנותרו בקוסוב לקולומיאה, וקוסוב הוכרזה "מטוהרת מיהודים".
