בתחילת המאה העשרים התגוררו בסלוצק כ-10,200 יהודים – קרוב ל-80 אחוזים מאוכלוסייתה. בימי השלטון הסובייטי התפרנסו רבים מיהודי העיר מפקידות וממלאכה, וכמה מאות החלו לעסוק בחקלאות סמוך לעיר. בסלוצק לא התפתחה תעשייה מודרנית. בגלל ירידת חשיבותה של העיר עזבו אותה יהודים רבים, ובסוף שנות השלושים נשארו בה כ-7,400 יהודים, שהיו כשליש מתושביה אז. בעיר פעלו שני בתי ספר ביידיש.
סלוצק נפלה בידי הגרמנים ב-27 ביוני 1941. רק יהודים מעטים, בעיקר בעלי קשרים עם המינהל הסובייטי, הספיקו לברוח לפני כן מזרחה. מיד לאחר הכיבוש נצטוו היהודים לשאת מגן דוד צהוב על החזה. כבר ביומיים הראשונים לכיבוש נרצחו בסלוצק כ-70 יהודים שהיו פעילים קומוניסטים בתקופה הסובייטית. בסוף ספטמבר או באוקטובר 1941 הועברו רבים מיהודי סלוצק לכפר הסמוך סלישצ'ה (Selishche) ונרצחו שם בידי שוטרים גרמנים וליטאים מגדוד המשטרה ה-11 שהגיע מקובנה.
באוקטובר 1941 הוקם בסלוצק גטו בשכונה שהיו בה כמה בתי כנסת. הגטו גודר בתיל דוקרני והוצבה עליו שמירה של שוטרים בלרוסים וליטאים; על היהודים נאסר לצאת ממנו, ועל לא-יהודים נאסר להיכנס אליו. יהודים בעלי מקצועות נדרשים המשיכו לעבוד במקומות שעבדו בהם קודם, ואחרים נשלחו לעבודת כפייה. בגטו סלוצק רוכזו גם יהודים מעיירות וכפרים בסביבה – סטרובין (Starobin), קרסנאיה סלובודה (Krasnaya Sloboda) (לשעבר ויזנה [Vizna]) ואחרים.
הגרמנים מינו בגטו יודנרט של כמה חברים ופעל בו גם שירות סדר יהודי. כעבור זמן מה חולק הגטו לשניים: "הגטו העירוני" בשטח הגטו המקורי ו"גטו השדה" סמוך לעיר: בעלי המקצוע ומשפחותיהם נשארו ב"גטו העירוני", ומרבית היהודים הועברו ל"גטו השדה". הצפיפות והרעב בשניהם היו גדולים, אם כי ב"גטו השדה" היה המצב קשה יותר. בשלב מסוים נעזרו הגרמנים בכרטסת החולים של רופא שעבד בשני הגטאות והוציאו להורג חולים במחלות כרוניות. בעקבות רצח זה נמנעו תושבי הגטאות מפניות לרופא וניסו להסתיר את מחלותיהם. מפעם לפעם ציוו הגרמנים על היודנרט לאסוף קבוצות יהודים כדי לשלחם לעבודה כביכול, אך בפועל רצחו אותם סמוך לעיר.
במרס או בתחילת אפריל 1942 חוסל "גטו השדה" וכ-4,000-3,000 תושביו נרצחו ליד הכפר הסמוך קרסנאיה סלובודה.
בחורף 1943, ככל הנראה בינואר, החליטו הגרמנים לבנות בסלוצק בית בושת לחיילים והעסיקו יהודים מהגטו בעבודות הבנייה. הגרמנים אילצו את הפועלים היהודים להניח ביסודות הבניין החדש מצבות מבית הקברות היהודי של סלוצק. לפי עדויות אחדות, פועלי הבניין היהודים נורו למוות בתום עבודתם ונקברו ביסודות הבניין.
ב-9-8 בפברואר 1943 חוסל גם "הגטו העירוני", ורוב תושביו נרצחו אף הם בקרסנאיה סלובודה. כ-20 בעלי מקצוע (על-פי מקור אחר 53) הוחזקו יומיים בכלא ולאחר מכן הועברו לגטו מינסק. מספר הנרצחים היהודים בסלוצק ובסביבתה מוערך בכ-8,000-7,000.
