ערב מלחמת העולם השנייה חיו בקליש כ-25,000 יהודים – קרוב לשליש אוכלוסייתה. רובם התפרנסו ממלאכה. בין שתי מלחמות העולם היו מאות מפעלים ובתי מלאכה ברחבי העיר בבעלות יהודים. כמחצית העובדים השכירים בעיר היו יהודים. בקרב היהודים היו גם לא מעט בעלי מקצועות חופשיים. בקליש פעלו סניפים של כל המפלגות היהודיות. עם מוסדות החינוך היהודי בעיר נמנו גן ילדים ובית ספר "תחכמוני", בית ספר למסחר ובית ספר "חבצלת" לבנות של יבנה, גימנסיה יהודית דו-לשונית, שני בתי ספר ביידיש ועוד. בעיר נפתח סניף של המכון המדעי היהודי "ייוו"א", והייתה בה פעילות תרבות ענפה – פעלו בה תזמורות אחדות, תאטרון וכמה מועדונים ואגודות, וראו בה אור כמה שבועונים ביידיש.
בשנות השלושים של המאה העשרים הפכה קליש למרכז של פעילות ועיתונות אנטישמית. הוכרז חרם על עסקים בבעלות יהודים, והיהודים יכלו למכור את מרכולתם בשוק העירוני רק במקום מסוים שכונה ''גטו יהודי''. כמו כן הוטלו הגבלות מסוימות על השחיטה.
עם פרוץ מלחמת העולם השנייה ברחו מקליש רבים מתושביה, ובהם גם יהודים, אך עד מהרה אילצו אותם הגרמנים לשוב לעיר. היהודים הופרדו מכלל הנמלטים והוחזקו יחדיו כשבועיים.
הגרמנים כבשו את קליש ב-4 בספטמבר 1939.
ב-15 באוקטובר 1939 הוקם בעיר יודנרט. בראשו עמד גרשון הָן, לשעבר חזן בית הכנסת, ועם 25 חבריו נמנו פעילי ציבור מהמפלגות השונות. הגרמנים דרשו מהיודנרט לספק להם עובדי כפייה ולערוך רישום של רכוש היהודים. היודנרט מצדו פעל להקלת מצבם של היהודים: הוקם מטבח ציבורי, והופעל מחדש בית החולים היהודי. במיפקד שנערך באוקטובר 1939 נמנו בעיר כ-18,000 יהודים.
ב-20 בנובמבר 1939 החל גירוש יהודי קליש לאזור הגנרלגוברנמן. דירותיהם נמסרו לפולקסדויטשה שהובאו מהארצות הבלטיות. הגירוש נמשך עד סוף 1939, והיהודים שנשארו בעיר בסיומו – כ-600 בני אדם בלבד – רוכזו בכמה בתים שהפכו סָפֵק גטו סָפֵק מחנה עבודה. באביב-קיץ 1940 נוספו לגטו בדרך בלתי לגלית עוד כ-150 יהודים ששבו לעיר. אחרי הגירוש חדל היודנרט להתקיים, אך גרשון הן וסגנו מאיר לנדאו הוסיפו לרכז את הקשר עם הגרמנים.
בגטו הוקמו סדנאות חייטות, סנדלרות ועוד. העבודה נתפסה כדרך למנוע את הגירוש הבא, ולכן השתדלו בעלי המלאכה להוציא תחת ידם את מיטב התוצרת. יהודים עבדו גם בסלילת כבישים ובפינוי הריסות.
גם לאחר הגירוש הגדול נותרו בגטו כמה ילדים, וחודשים אחדים הם למדו גרמנית, פולנית, מתמטיקה ותורה בכיתות לימוד. עם זאת, במהלך 1940 הופרדו כמעט כל הילדים מהוריהם וגורשו מהגטו, לעתים באמתלה ששולחים אותם לבתי ילדים מיוחדים.
באקציה נוספת שהייתה בגטו בין 27 ל-30 באוקטובר 1940 גורשו כ-290 חולים, נכים וקשישים. בגטו נותרו רק אנשים כשירים לעבודה, והם שולחו לעבודות כפייה למיניהן. בקיץ 1941 שולחו מהגטו צעירים יהודים למחנות עבודה באזור פוזנן. ב-18 בנובמבר 1941 שולחו 127 יהודים לאזור פוזנן ונורו שם למוות לאחר מכן. ב-1 בדצמבר 1941 הועברו עוד 100 יהודים למחנה העבודה בקוז'מינק (Kozminek). רבים מהיהודים שנשארו בקליש בשלב זה היו בעלי מלאכה, אך למרות מאמצים רבים להשיג הזמנות מהצבא הגרמני, עד יולי 1942 נסגרו כל הסדנאות בגטו פרט לאחת.
ב-8-6 ביולי 1942 גורשו לגטו לודז' אחרוני היהודים בקליש – כ-140 בני אדם. המגורשים, שהורשו לקחת עמם חבילות קטנות של מטען אישי, הגיעו ללודז' ב-9 ביולי 1942, והנהגת הגטו שילבה אותם במערך העבודה במקום.
