בין שתי מלחמות העולם חיו בנובה מיאסטו כ-1,700 יהודים (או 1,500 על-פי גרסה אחרת), שהיו כמעט מחצית אוכלוסייתה. הם התפרנסו ממסחר זעיר, מרוכלות וממלאכה, והסתייעו בקופת אשראי קואופרטיבית, בקופת גמ"ח ובאיגודים מקצועיים. רוב ילדי הקהילה למדו בחדרים פרטיים. היה בעיירה בית ספר לבנות של רשת "בית יעקב" והייתה בה ספרייה יהודית. בעיירה פעלו מפלגות ותנועות נוער ציוניות ולהן הכשרות חלוציות, וכן פעלו בה אגודת ישראל והבונד.
עם פרוץ מלחמת העולם השנייה ברחו צעירים יהודים וכמה משפחות לוורשה (Warsaw) ולערי הסביבה.
הגרמנים כבשו את נובה מיאסטו ב-5 בספטמבר 1939 והחלו לבזוז את רכוש היהודים. לאחר שבועות אחדים החלו לגייס יהודים לעבודת כפייה. ביום העבודה הראשון נרצחו שבעה גברים יהודים. לאחר מכן הוטל על היהודים תשלום כופר, הם חויבו לשאת טלאי צהוב, והוגבלו השעות שבהן הותר להם לקנות בשוק.
באוקטובר 1939 סופחה נובה מיאסטו לבצירק ציחנאו והוחל בגירוש יהודי האזור לגנרלגוברנמן. מסוף נובמבר 1939 ברחו בעקבות זאת רבים מיהודי העיירה לוורשה. היהודים שנשארו בעיירה קיבלו לאחר מכן תעודות זהות של הרייך השלישי.
באביב 1940, עם החמרת מצבם של היהודים בוורשה, שבו רוב יהודי נובה מיאסטו לביתם, אולם כיוון שלא היו ברשותם תעודות זהות של הרייך השלישי, ביולי 1941 גורשו ממנה למחנה פומייחובק (Pomiechowek) 300-250 יהודים, מקומיים לשעבר ופליטים.
בנובמבר 1941 הוקם בנובה מיאסטו גטו ולו שער אחד. בעיר היו יותר מ-2,000 יהודים, ובתחילה ישבו בגטו רק כ-500 מהם. היודנרט, בראשותו של שלמה פרידמן, דאג למטבח ציבורי ולחלוקת מזון. כמו כן היו בגטו מאפייה ובית חולים. ליד היודנרט הוקם שירות סדר יהודי של עשרה איש, ובראשו עמד שמואל בראונצווייג, פליט מדרובין (Drobin). יהודי הגטו חויבו לספק לעירייה מדי יום שמונים גברים לעבודת כפייה. היודנרט הנהיג סידור עבודה שבמסגרתו חויב כל גבר כשיר לעבודה להתייצב לעבודה יומיים בשבוע. עשירים פדו את עצמם תמורת תשלום. בצד הארי הוקם קואופרטיב של בעלי מלאכה יהודים, וכמאה בעלי מלאכה יהודים עבדו בו חינם בשירות הגרמנים. מקצת היהודים שולחו למחנות עבודה כמו נוסז'בו (Nosarzewo), מייחוב (Miechow) ושיירפץ (Sierpc) ומחנות אחרים בסביבה. השוטרים היהודים נצטוו לעצור יהודים שניסו להגניב לגטו מזון וסחורה אחרת, והקנס שהוטל על המבריחים הועבר לקופת היודנרט.
בקיץ 1941 ארגן היודנרט משלוחי מזון לאסירים היהודים שהיו כלואים במחנה פומייחובק.
בדצמבר 1941 הובאו לגטו 1,500-1,200 יהודים מצ'ייחנוב (Ciechanow) ו-700 יהודים מדרובין. הגידול במספר התושבים בגטו גרם להרעת תנאי המגורים, לרעב ולהתפרצות של מגפת טיפוס, ו-170 בני אדם לפחות מתו בה (לפי נתונים אחרים מתו מטיפוס 300 בני אדם). למרות כל זאת היו בגטו חיי תרבות ערים, נערכו בו בחשאי תפילות בציבור והתכנסו קבוצות לימוד, בין השאר ללימוד עברית.
בנובה מיאסטו הייתה תחנה של הז'נדרמריה הגרמנית. מפברואר 1942 נהג מפקדהּ לבוא יום-יום לגטו, להכות יהודים ולשדוד אותם. כך עשו לפעמים גם אנשי גסטפו שהגיעו מערים אחרות. מפעם לפעם לקחו אתם אנשי הגסטפו כמה יהודים, והללו נעלמו.
בתחילת נובמבר 1942 הוחזרו לגטו כל היהודים שהיו במחנות עבודה בסביבה. ב-18 בנובמבר 1942 גורשו כל תושבי הגטו, 2,400-1,800 בני אדם, לגטו פלונסק (Plonsk). רובם גורשו משם לאושוויץ בטרנספורט השלישי, ב-30 בנובמבר 1942.
רק 27 מיהודי נובה מיאסטו נשארו בחיים אחרי המלחמה.
